noticias

A caquexia é unha enfermidade sistémica caracterizada por perda de peso, atrofia muscular e do tecido adiposo e inflamación sistémica. A caquexia é unha das principais complicacións e causas de morte en pacientes con cancro. Estímase que a incidencia da caquexia en pacientes con cancro pode chegar ao 25 ​​% ao 70 %, e uns 9 millóns de persoas en todo o mundo sofren caquexia cada ano, das cales espérase que o 80 % morran no prazo dun ano desde o diagnóstico. Ademais, a caquexia afecta significativamente a calidade de vida (CDV) do paciente e exacerba a toxicidade relacionada co tratamento.

Unha intervención eficaz na caquexia é de grande importancia para mellorar a calidade de vida e o prognóstico dos pacientes con cancro. Non obstante, a pesar dalgúns avances no estudo dos mecanismos fisiopatolóxicos da caquexia, moitos fármacos desenvolvidos baseándose en posibles mecanismos son só parcialmente eficaces ou ineficaces. Actualmente non existe ningún tratamento eficaz aprobado pola Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA).

A caquexia (síndrome de desgaste) é moi común en pacientes con moitos tipos de cancro, o que a miúdo provoca perda de peso, desgaste muscular, redución da calidade de vida, deterioro da función e supervivencia máis curta. Segundo as normas acordadas internacionalmente, esta síndrome multifactorial defínese como un índice de masa corporal (IMC, peso [kg] dividido pola altura [m] ao cadrado) inferior a 20 ou, en pacientes con sarcopenia, unha perda de peso superior ao 5 % en seis meses ou unha perda de peso superior ao 2 %. Actualmente, non se aprobaron fármacos nos Estados Unidos nin en Europa especificamente para o tratamento da caquexia oncolóxica, o que resulta en opcións de tratamento limitadas.
As directrices recentes que recomendan olanzapina en doses baixas para mellorar o apetito e o peso en pacientes con cancro avanzado baséanse en gran medida nos resultados dun estudo nun só centro. Ademais disto, o uso a curto prazo de análogos de proxesterona ou glucocorticoides pode conferir beneficios limitados, pero existe o risco de efectos secundarios adversos (como o uso de proxesterona asociado a eventos tromboembólicos). Os ensaios clínicos doutros fármacos non demostraron unha eficacia suficiente para obter a aprobación regulamentaria. Aínda que a anamorina (unha versión oral dos péptidos liberadores da hormona do crecemento) foi aprobada no Xapón para o tratamento da caquexia por cancro, o fármaco só aumentou a composición corporal ata certo punto, non mellorou a forza de agarre e finalmente non foi aprobado pola Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA). Existe unha necesidade urxente de tratamentos seguros, eficaces e dirixidos para a caquexia por cancro.
O factor de diferenciación do crecemento 15 (GDF-15) é unha citocina inducida polo estrés que se une á proteína alfa do receptor da familia do factor neurotrófico derivado da glía (GFRAL) na parte posterior do cerebro. A vía GDF-15-GFRAL foi identificada como un regulador importante da anorexia e da regulación do peso, e desempeña un papel na patoxénese da caquexia. En modelos animais, o GDF-15 pode inducir a caquexia e a inhibición do GDF-15 pode aliviar este síntoma. Ademais, os niveis elevados de GDF-15 en pacientes con cancro están asociados a unha diminución do peso corporal e da masa muscular esquelética, unha diminución da forza e unha supervivencia máis curta, o que subliña o valor do GDF-15 como posible diana terapéutica.
O ponsegromab (PF-06946860) é un anticorpo monoclonal humanizado altamente selectivo capaz de unirse ao GDF-15 circulante, inhibindo así a súa interacción co receptor GFRAL. Nun pequeno ensaio clínico de fase 1b con etiqueta aberta, 10 pacientes con caquexia oncolóxica e niveis elevados de GDF-15 circulante foron tratados con ponsegromab e mostraron melloras no peso, apetito e actividade física, mentres que os niveis séricos de GDF-15 foron inhibidos e os eventos adversos foron baixos. Baseándonos nisto, realizamos un ensaio clínico de fase 2 para avaliar a seguridade e a eficacia do ponsegromab en pacientes con caquexia oncolóxica con niveis elevados de GDF-15 circulante, en comparación co placebo, para probar a hipótese de que o GDF-15 é a patoxénese primaria da enfermidade.
O estudo incluíu pacientes adultos con caquexia asociada ao cancro (cancro de pulmón non microcítico, cancro de páncreas ou cancro colorrectal) cun nivel sérico de GDF-15 de polo menos 1500 pg/ml, unha puntuación de estado físico do Consorcio de Tumores do Leste (ECOG) de ≤3 e unha esperanza de vida de polo menos 4 meses.
Os pacientes recrutados foron asignados aleatoriamente para recibir 3 doses de ponsegromab 100 mg, 200 mg ou 400 mg, ou placebo, por vía subcutánea cada 4 semanas nunha proporción de 1:1:1. O criterio de valoración principal foi o cambio no peso corporal en relación co valor inicial ás 12 semanas. O criterio de valoración secundario clave foi o cambio con respecto ao valor inicial na puntuación da Subescala de anorexia e caquexia (FAACT-ACS), unha avaliación da función terapéutica para a anorexia e caquexia. Outros criterios de valoración secundarios incluíron as puntuacións do diario de síntomas de caquexia asociada ao cancro, os cambios iniciais na actividade física e os criterios de valoración da marcha medidos mediante dispositivos de saúde dixitais portátiles. Os requisitos mínimos de tempo de uso especifícanse con antelación. A avaliación de seguridade incluíu o número de eventos adversos durante o tratamento, os resultados das probas de laboratorio, os signos vitais e os electrocardiogramas. Os criterios de valoración exploratorios incluíron os cambios iniciais no índice do músculo esquelético lumbar (área do músculo esquelético dividida pola altura ao cadrado) asociados co músculo esquelético sistémico.

Un total de 187 pacientes foron asignados aleatoriamente para recibir ponsegromab 100 mg (46 pacientes), 200 mg (46 pacientes), 400 mg (50 pacientes) ou placebo (45 pacientes). Setenta e catro (40 por cento) tiñan cancro de pulmón non microcítico, 59 (32 por cento) tiñan cancro de páncreas e 54 (29 por cento) tiñan cancro colorrectal.
As diferenzas entre os grupos de 100 mg, 200 mg e 400 mg e o placebo foron de 1,22 kg, 1,92 kg e 2,81 kg, respectivamente.

A figura mostra o criterio de valoración principal (cambio no peso corporal desde o inicio ata as 12 semanas) para pacientes con caquexia oncolóxica nos grupos de ponsegromab e placebo. Despois de axustar o risco competitivo de morte e outros eventos simultáneos, como a interrupción do tratamento, o criterio de valoración principal analizouse mediante un modelo Emax estratificado utilizando os resultados da semana 12 dunha análise lonxitudinal conxunta bayesiana (esquerda). Os criterios de valoración principais tamén se analizaron dun xeito similar, utilizando obxectivos estimados para o tratamento real, onde as observacións despois de todos os eventos simultáneos foron truncadas (figura da dereita). Intervalos de confianza (indicados no artigo)

O efecto de 400 mg de ponsegromab no peso corporal foi consistente nos principais subgrupos predefinidos, incluíndo o tipo de cancro, o cuartil do nivel sérico de GDF-15, a exposición á quimioterapia baseada en platino, o IMC e a inflamación sistémica basal. A variación de peso foi consistente coa inhibición de GDF-15 ás 12 semanas.

A selección dos subgrupos clave baseouse nunha análise lonxitudinal conxunta bayesiana post-hoc, que se realizou despois de axustar o risco competitivo de morte en función do obxectivo estimado da estratexia de tratamento. Os intervalos de confianza non deben utilizarse como substituto das probas de hipóteses sen axustes múltiples. O IMC representa o índice de masa corporal, a PCR representa a proteína C reactiva e o GDF-15 representa o factor de diferenciación do crecemento 15.
Ao comezo do estudo, unha maior proporción de pacientes no grupo de ponsegromab 200 mg non informaron de diminución do apetito; en comparación co placebo, os pacientes dos grupos de ponsegromab 100 mg e 400 mg informaron dunha mellora no apetito con respecto ao inicio do estudo ás 12 semanas, cun aumento nas puntuacións FAACT-ACS de 4,12 e 4,5077, respectivamente. Non houbo diferenzas significativas nas puntuacións FAACT-ACS entre o grupo de 200 mg e o grupo placebo.
Debido aos requisitos de tempo de uso preespecificados e a problemas co dispositivo, 59 e 68 pacientes, respectivamente, proporcionaron datos sobre os cambios na actividade física e os criterios de valoración da marcha en relación co valor inicial. Entre estes pacientes, en comparación co grupo placebo, os pacientes do grupo de 400 mg experimentaron un aumento na actividade xeral ás 12 semanas, cun aumento de 72 minutos de actividade física non sedentaria ao día. Ademais, o grupo de 400 mg tamén experimentou un aumento no índice muscular esquelético lumbar na semana 12.
A incidencia de eventos adversos foi do 70 % no grupo de ponsegromab, en comparación co 80 % no grupo placebo, e produciuse no 90 % dos pacientes que recibiron terapia anticanceríxena sistémica simultaneamente. A incidencia de náuseas e vómitos foi menor no grupo de ponsegromab.