Hoxe en día, a esteatose hepática non alcohólica (NAFLD) converteuse na principal causa de enfermidade hepática crónica na China e mesmo no mundo. O espectro de enfermidades inclúe a esteatohepatite hepática simple, a esteatohepatite non alcohólica (NASH) e a cirrose e o cancro de fígado relacionados. A NASH caracterízase por unha acumulación excesiva de graxa nos hepatocitos e danos e inflamación celulares inducidos, con ou sen fibrose hepática. A gravidade da fibrose hepática en pacientes con NASH está estreitamente asociada cun mal prognóstico hepático (cirrose e as súas complicacións e carcinoma hepatocelular), eventos cardiovasculares, neoplasias extrahepáticas e morte por calquera causa. A NASH pode afectar negativamente a calidade de vida dos pacientes; non obstante, non se aprobaron fármacos nin terapias para tratar a NASH.
Un estudo recente (ENLIVEN) publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) mostrou que a pegozafermina mellorou tanto a fibrose hepática como a inflamación hepática en pacientes con NASH non cirrótica confirmada por biopsia.
O ensaio clínico multicéntrico, aleatorizado, dobre cego e controlado con placebo de fase 2b, realizado polo profesor Rohit Loomba e o seu equipo clínico na Facultade de Medicina da Universidade de California, San Diego, recrutou 222 pacientes con esteatose non alcohólica (EHNA) en estadio F2-3 confirmada por biopsia entre o 28 de setembro de 2021 e o 15 de agosto de 2022. Foron asignados aleatoriamente a pegozafermina (inxección subcutánea, 15 mg ou 30 mg unha vez por semana, ou 44 mg unha vez cada 2 semanas) ou placebo (unha vez por semana ou unha vez cada 2 semanas). Os criterios de valoración primarios incluíron unha mellora ≥ en estadio 1 na fibrose e ningunha progresión da EHNA. A EHNA resolveuse sen progresión fibrótica. O estudo tamén realizou unha avaliación de seguridade.
Despois de 24 semanas de tratamento, a proporción de pacientes con mellora ≥ estadio 1 na fibrose e sen empeoramento da NASH, e a proporción de pacientes con regresión da NASH e sen empeoramento da fibrose foron significativamente maiores nos tres grupos de dose de Pegozafermina que no grupo placebo, con diferenzas máis significativas nos pacientes tratados con 44 mg unha vez cada dúas semanas ou 30 mg unha vez por semana. En termos de seguridade, a pegozafermina foi similar ao placebo. Os eventos adversos máis comúns asociados co tratamento con pegozafermina foron náuseas, diarrea e eritema no lugar da inxección. Neste ensaio de fase 2b, os resultados preliminares suxiren que o tratamento con pegozafermina mellora a fibrose hepática.
A pegozafermina, empregada neste estudo, é un análogo glicolado de acción prolongada do factor de crecemento de fibroblastos humanos 21 (FGF21). O FGF21 é unha hormona metabólica endóxena segregada polo fígado, que desempeña un papel na regulación do metabolismo dos lípidos e da glicosa. Estudos previos demostraron que o FGF21 ten efectos terapéuticos en pacientes con esteatose hepática non alcohólica (NASH) ao aumentar a sensibilidade á insulina no fígado, estimular a oxidación dos ácidos graxos e inhibir a lipoxénese. Non obstante, a curta semivida do FGF21 natural (aproximadamente 2 horas) limita o seu uso no tratamento clínico da NASH. A pegozafermina utiliza a tecnoloxía de pegilación glicosilada para prolongar a semivida do FGF21 natural e optimizar a súa actividade biolóxica.
Ademais dos resultados positivos deste ensaio clínico de fase 2b, outro estudo recente publicado en Nature Medicine (ENTRIGUE) mostrou que a pegozafermina tamén reduciu significativamente os triglicéridos, o colesterol non HDL, a apolipoproteína B e a esteatose hepática en pacientes con hipertrigliceridemia grave, o que pode ter un impacto positivo na redución do risco de eventos cardiovasculares en pacientes con esteatose non alcohólica.
Estes estudos suxiren que a pegozafermina, como hormona metabólica endóxena, pode proporcionar múltiples beneficios metabólicos aos pacientes con esteatose hepática non alcohólica (EHNA), especialmente porque a EHNA podería renomearse como esteatose hepática asociada ao metabolismo no futuro. Estes resultados convértena nun fármaco potencial moi importante para o tratamento da EHNA. Ao mesmo tempo, estes resultados positivos do estudo apoiarán a entrada da pegozafermina en ensaios clínicos de fase 3.
Aínda que tanto o tratamento con pegozafermina de 44 mg cada dúas semanas como o tratamento con 30 mg semanais acadaron o criterio de valoración histolóxico primario do ensaio, a duración do tratamento neste estudo foi de só 24 semanas e a taxa de cumprimento no grupo placebo foi só do 7 %, o que foi significativamente inferior aos resultados de estudos clínicos previos de 48 semanas de duración. Son as diferenzas e a seguridade as mesmas? Dada a heteroxeneidade da esteatose nauseabunda (NASH), necesítanse no futuro ensaios clínicos internacionais, multicéntricos e de maior envergadura para incluír poboacións de pacientes máis grandes e ampliar a duración do tratamento para avaliar mellor a eficacia e a seguridade do fármaco.
Data de publicación: 16 de setembro de 2023