noticias

A resposta a fármacos con eosinofilia e síntomas sistémicos (DRESS), tamén coñecida como síndrome de hipersensibilidade inducida por fármacos, é unha reacción adversa cutánea grave mediada por células T caracterizada por erupción cutánea, febre, afectación de órganos internos e síntomas sistémicos despois do uso prolongado de certos fármacos.
O DRESS prodúcese aproximadamente en 1 de cada 1000 a 1 de cada 10 000 pacientes que reciben medicación, dependendo do tipo de fármaco indutor. A maioría dos casos de DRESS foron causados ​​por cinco fármacos, en orde descendente de incidencia: alopurinol, vancomicina, lamotrixina, carbamazepina e trimetopridina-sulfametoxazol. Aínda que o DRESS é relativamente raro, representa ata o 23 % das reaccións cutáneas a medicamentos en pacientes hospitalizados. Os síntomas prodrómicos do DRESS (resposta a medicamentos con eosinofilia e síntomas sistémicos) inclúen febre, malestar xeral, dor de gorxa, dificultade para tragar, comezón, ardor na pel ou unha combinación dos anteriores. Despois desta etapa, os pacientes adoitan desenvolver unha erupción semellante ao sarampelo que comeza no torso e na cara e se estende gradualmente, cubrindo finalmente máis do 50 % da pel do corpo. O edema facial é unha das características do DRESS e pode agravar ou provocar un novo pregamento oblicuo no lóbulo da orella, o que axuda a distinguir o DRESS dunha erupción cutánea por medicamentos non complicada semellante ao sarampelo.

Os pacientes con DRESS poden presentar diversas lesións, como urticaria, eccema, cambios liquenoides, dermatite exfoliativa, eritema, lesións en forma de diana, púrpura, ampolas, pústulas ou unha combinación destas. Poden estar presentes varias lesións cutáneas no mesmo paciente ao mesmo tempo ou cambiar a medida que a enfermidade progresa. En pacientes con pel máis escura, o eritema temperán pode non ser perceptible, polo que cómpre examinalo coidadosamente en boas condicións de iluminación. As pústulas son comúns na cara, o pescozo e o peito.

Nun estudo prospectivo e validado do Rexistro Europeo de Reaccións Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR), o 56 % dos pacientes con DRESS desenvolveron inflamación e erosión leves da mucosa, e o 15 % dos pacientes presentaron inflamación da mucosa con afectación de múltiples sitios, o máis común é a orofaringe. No estudo RegiSCAR, a maioría dos pacientes con DRESS presentaron un agrandamento dos ganglios linfáticos sistémicos e, nalgúns pacientes, o agrandamento dos ganglios linfáticos incluso precede os síntomas da pel. A erupción cutánea adoita durar máis de dúas semanas e ten un período de recuperación máis longo, cando a descamación superficial é a característica principal. Ademais, aínda que é extremadamente raro, hai un pequeno número de pacientes con DRESS que poden non estar acompañados de erupción cutánea ou eosinofilia.

As lesións sistémicas da síndrome DRESS adoitan afectar os sistemas sanguíneo, fígado, riles, pulmóns e corazón, pero poden verse afectados case todos os sistemas orgánicos (incluídos os sistemas endócrino, gastrointestinal, neurolóxico, ocular e reumático). No estudo RegiSCAR, o 36 % dos pacientes tiñan polo menos un órgano extracutáneo afectado e o 56 % dous ou máis órganos afectados. A linfocitose atípica é a anomalía hematolóxica máis común e precoz, mentres que a eosinofilia adoita producirse nas últimas etapas da enfermidade e pode persistir.
Despois da pel, o fígado é o órgano sólido máis afectado. Os niveis elevados de encimas hepáticos poden producirse antes de que apareza a erupción cutánea, xeralmente nun grao máis leve, pero ocasionalmente poden alcanzar ata 10 veces o límite superior do normal. O tipo máis común de lesión hepática é a colestase, seguida da colestase mixta e a lesión hepatocelular. En casos raros, a insuficiencia hepática aguda pode ser o suficientemente grave como para requirir un transplante de fígado. Nos casos de DRESS con disfunción hepática, a clase de fármacos patóxenos máis común son os antibióticos. Unha revisión sistemática analizou 71 pacientes (67 adultos e 4 nenos) con secuelas renais relacionadas co DRESS. Aínda que a maioría dos pacientes teñen dano hepático concomitante, 1 de cada 5 pacientes presenta só afectación renal illada. Os antibióticos foron os fármacos máis comúns asociados co dano renal en pacientes con DRESS, sendo a vancomicina a causante do 13 por cento do dano renal, seguida do alopurinol e os anticonvulsivos. A lesión renal aguda caracterizouse por un aumento do nivel de creatinina sérica ou unha diminución da taxa de filtración glomerular, e algúns casos víronse acompañados de proteinuria, oliguria, hematuria ou as tres cousas. Ademais, pode haber só hematuria ou proteinuria illada, ou mesmo non urina. O 30 % dos pacientes afectados (21/71) recibiron terapia de reemplazo renal e, aínda que moitos pacientes recuperaron a función renal, non estaba claro se houbo secuelas a longo prazo. A afectación pulmonar, caracterizada por falta de aire, tose seca ou ambas, informouse no 32 % dos pacientes con DRESS. As anomalías pulmonares máis comúns na exploración por imaxe incluíron infiltración intersticial, síndrome de dificultade respiratoria aguda e derrame pleural. As complicacións inclúen pneumonía intersticial aguda, pneumonía intersticial linfocítica e pleurite. Dado que a DRESS pulmonar adoita diagnosticarse erroneamente como pneumonía, o diagnóstico require un alto grao de vixilancia. Case todos os casos con afectación pulmonar van acompañados doutra disfunción de órganos sólidos. Noutra revisión sistemática, ata o 21 % dos pacientes con DRESS tiveron miocardite. A miocardite pode atrasarse meses despois de que outros síntomas de DRESS remiten ou incluso persistan. Os tipos van dende a miocardite eosinofílica aguda (remisión con tratamento inmunosupresor a curto prazo) ata a miocardite eosinofílica necrotizante aguda (mortalidade de máis do 50 % e mediana de supervivencia de só 3 a 4 días). As pacientes con miocardite adoitan presentar dispnea, dor torácica, taquicardia e hipotensión, acompañadas de niveis elevados de encimas miocárdicos, cambios no electrocardiograma e anomalías ecocardiográficas (como derrame pericárdico, disfunción sistólica, hipertrofia septal ventricular e insuficiencia biventricular). A resonancia magnética cardíaca pode revelar lesións endometriais, pero un diagnóstico definitivo adoita requirir unha biopsia endometrial. A afectación pulmonar e miocárdica é menos común no DRESS, e a minociclina é un dos axentes indutores máis comúns.

O sistema de puntuación europeo RegiSCAR foi validado e utilízase amplamente para o diagnóstico do síndrome DRESS (Táboa 2). O sistema de puntuación baséase en sete características: temperatura corporal central superior a 38,5 °C; ganglios linfáticos agrandados en polo menos dúas localizacións; eosinofilia; linfocitose atípica; erupción cutánea (que abrangue máis do 50 % da superficie corporal, manifestacións morfolóxicas características ou achados histolóxicos compatibles con hipersensibilidade a fármacos); afectación de órganos extracutáneos; e remisión prolongada (máis de 15 días).
A puntuación varía de −4 a 9, e a certeza diagnóstica pódese dividir en catro niveis: unha puntuación inferior a 2 indica que non hai enfermidade, de 2 a 3 indica unha enfermidade probable, de 4 a 5 indica unha enfermidade moi probable e máis de 5 indica un diagnóstico de DRESS. A puntuación RegiSCAR é especialmente útil para a validación retrospectiva de posibles casos porque os pacientes poden non cumprir plenamente todos os criterios diagnósticos ao comezo da enfermidade ou non recibir unha avaliación completa asociada á puntuación.

É necesario distinguir o síndrome de DRESS doutras reaccións adversas cutáneas graves, como o síndrome de SJS e os trastornos relacionados, a necrólise epidérmica tóxica (NET) e o impétigo exfoliante agudo xeneralizado (PEAX) (Figura 1B). O período de incubación do DRESS adoita ser máis longo que o doutras reaccións adversas cutáneas graves. O SYS e o NET desenvólvense rapidamente e adoitan resolverse por si sós en 3 a 4 semanas, mentres que os síntomas do DRESS tenden a ser máis persistentes. Aínda que pode ser necesario distinguir a afectación da mucosa nos pacientes con DRESS do SYS ou do NET, as lesións da mucosa oral no DRESS adoitan ser leves e con menos sangrado. O edema cutáneo marcado característico do DRESS pode provocar ampolas secundarias catatónicas e erosión, mentres que o SYS e o NET caracterízanse por unha exfoliación epidérmica de capa completa con tensión lateral, que a miúdo mostra un signo de Nikolsky positivo. Pola contra, a PEAX adoita aparecer de horas a días despois da exposición ao fármaco e resolve rapidamente en 1 a 2 semanas. O erupción cutánea da PEAX é curva e está composta por pústulas xeneralizadas que non se limitan aos folículos pilosos, o que é algo diferente das características do DRESS.
Un estudo prospectivo mostrou que o 6,8 % dos pacientes con DRESS presentaban características de SJS, NET ou AGEP, dos cales se consideraba que o 2,5 % presentaban reaccións adversas cutáneas graves superpostas. O uso dos criterios de validación de RegiSCAR axuda a identificar con precisión estas afeccións.
Ademais, as erupcións cutáneas por fármacos semellantes ás do sarampelo adoitan aparecer entre 1 e 2 semanas despois da exposición ao fármaco (a reexposición é máis rápida), pero a diferenza da enfermidade DRESS, estas erupcións non adoitan ir acompañadas de transaminases elevadas, eosinofilia aumentada ou un tempo de recuperación prolongado dos síntomas. A DRESS tamén debe distinguirse doutras áreas de enfermidade, como a linfohistiocitose hemofagocítica, o linfoma inmunoblástica vascular de células T e a enfermidade aguda do enxerto contra o hóspede.

Non se desenvolveron consensos ou directrices de expertos sobre o tratamento da síndrome DRESS; as recomendacións de tratamento existentes baséanse en datos observacionais e na opinión de expertos. Tamén faltan estudos comparativos para guiar o tratamento, polo que os enfoques de tratamento non son uniformes.
Tratamento farmacolóxico claro para causar enfermidades
O primeiro e máis crítico paso no tratamento con DRESS é identificar e interromper o fármaco que probablemente cause a enfermidade. O desenvolvemento de gráficos de medicación detallados para os pacientes pode axudar neste proceso. Coa elaboración de gráficos de medicación, os médicos poden documentar sistematicamente todos os posibles fármacos que causan enfermidades e analizar a relación temporal entre a exposición ao fármaco e a erupción cutánea, a eosinofilia e a afectación de órganos. Usando esta información, os médicos poden descartar o fármaco con máis probabilidades de desencadear o DRESS e deixar de usalo a tempo. Ademais, os médicos tamén poden consultar algoritmos utilizados para determinar a causalidade dos fármacos noutras reaccións adversas cutáneas graves.

Medicamentos: glucocorticoides
Os glucocorticoides sistémicos son o principal medio para inducir a remisión do DRESS e tratar a recorrencia. Aínda que a dose inicial convencional é de 0,5 a 1 mg/d/kg por día (medida en equivalente de prednisona), hai unha escaseza de ensaios clínicos que avalíen a eficacia dos corticosteroides para o DRESS, así como estudos sobre diferentes doses e réximes de tratamento. A dose de glucocorticoides non debe reducirse arbitrariamente ata que se observen melloras clínicas claras, como a redución do exantema, a penia eosinofílica e a restauración da función dos órganos. Para reducir o risco de recorrencia, recoméndase reducir gradualmente a dose de glucocorticoides durante 6 a 12 semanas. Se a dose estándar non funciona, pódese considerar unha terapia de glucocorticoides de "choque", 250 mg diarios (ou equivalente) durante 3 días, seguida dunha redución gradual.
Para os pacientes con DRESS leve, os corticosteroides tópicos altamente eficaces poden ser unha opción de tratamento eficaz. Por exemplo, Uhara et al. informaron de que 10 pacientes con DRESS se recuperaron con éxito sen glucocorticoides sistémicos. Non obstante, debido a que non está claro que pacientes poden evitar con seguridade o tratamento sistémico, non se recomenda o uso xeneralizado de terapias tópicas como alternativa.

Evitar a terapia con glucocorticoides e a terapia dirixida
Para os pacientes con DRESS, especialmente aqueles con alto risco de complicacións (como infeccións) polo uso de doses altas de corticosteroides, pódense considerar terapias para evitar os corticosteroides. Aínda que houbo informes de que a inmunoglobulina intravenosa (IVIG) pode ser eficaz nalgúns casos, un estudo aberto demostrou que a terapia ten un alto risco de efectos adversos, especialmente tromboembolismo, o que leva a moitos pacientes a cambiar finalmente a terapia con glucocorticoides sistémicos. A eficacia potencial da IVIG pode estar relacionada co seu efecto de eliminación de anticorpos, que axuda a inhibir a infección viral ou a reactivación do virus. Non obstante, debido ás grandes doses de IVIG, pode non ser axeitada para pacientes con insuficiencia cardíaca conxestiva, insuficiencia renal ou insuficiencia hepática.
Outras opcións de tratamento inclúen o micofenolato, a ciclosporina e a ciclofosfamida. Ao inhibir a activación das células T, a ciclosporina bloquea a transcrición xénica de citocinas como a interleucina-5, o que reduce o recrutamento eosinofílico e a activación das células T específicas de fármacos. Un estudo no que participaron cinco pacientes tratados con ciclosporina e 21 pacientes tratados con glucocorticoides sistémicos mostrou que o uso de ciclosporina estaba asociado a taxas máis baixas de progresión da enfermidade, mellora das medidas clínicas e de laboratorio e estancias hospitalarias máis curtas. Non obstante, a ciclosporina non se considera actualmente un tratamento de primeira liña para a DRESS. A azatioprina e o micofenolato úsanse principalmente para a terapia de mantemento en lugar da terapia de indución.
Usáronse anticorpos monoclonais para tratar o DRESS. Entre eles inclúense mepolizumab, ralizumab e benazumab, que bloquean a interleucina-5 e o seu eixe receptor, inhibidores da quinase Janus (como tofacitinib) e anticorpos monoclonais anti-CD20 (como rituximab). Entre estas terapias, os fármacos anti-interleucina-5 considéranse a terapia de indución máis accesible, eficaz e segura. O mecanismo de eficacia pode estar relacionado coa elevación temperá dos niveis de interleucina-5 no DRESS, que normalmente é inducida por células T específicas do fármaco. A interleucina-5 é o principal regulador dos eosinófilos e é responsable do seu crecemento, diferenciación, recrutamento, activación e supervivencia. Os fármacos anti-interleucina-5 úsanse habitualmente para tratar pacientes que aínda teñen eosinofilia ou disfunción orgánica despois do uso de glucocorticoides sistémicos.

Duración do tratamento
O tratamento da síndrome DRESS debe ser altamente personalizado e axustarse dinamicamente segundo a progresión da enfermidade e a resposta ao tratamento. Os pacientes con DRESS adoitan requirir hospitalización e aproximadamente unha cuarta parte destes casos requiren coidados intensivos. Durante a hospitalización, os síntomas do paciente avalíanse diariamente, realízase unha exploración física completa e os indicadores de laboratorio monitorízanse regularmente para avaliar a afectación dos órganos e os cambios nos eosinófilos.
Despois da alta, aínda é necesaria unha avaliación de seguimento semanal para monitorizar os cambios na condición e axustar o plan de tratamento a tempo. A recaída pode producirse espontaneamente durante a diminución da dose de glucocorticoides ou despois da remisión, e pode presentarse como un só síntoma ou unha lesión orgánica local, polo que os pacientes deben ser monitorizados a longo prazo e de forma exhaustiva.