A medida que aumentan os desafíos profesionais, os problemas de relación e as presións sociais, a depresión pode persistir. No caso dos pacientes tratados con antidepresivos por primeira vez, menos da metade conseguen unha remisión sostida. As directrices sobre como elixir un fármaco despois de que falle un segundo tratamento con antidepresivos difiren, o que suxire que, aínda que hai moitos fármacos dispoñibles, hai pouca diferenza entre eles. Destes fármacos, hai a maior evidencia que apoia o aumento dos antipsicóticos atípicos.
No último experimento, preséntanse os datos do experimento ESCAPE-TRD. O ensaio incluíu 676 pacientes con depresión que non responderon significativamente a polo menos dous antidepresivos e que aínda tomaban inhibidores selectivos da recaptación de serotonina ou inhibidores da recaptación de serotonina-norepinefrina, como venlafaxina ou duloxetina; o obxectivo do ensaio foi comparar a eficacia do spray nasal de esketamina coa quetiapina de liberación sostida. O criterio de valoración principal foi a remisión ás 8 semanas despois da aleatorización (resposta a curto prazo) e o criterio de valoración secundario clave foi a ausencia de recorrencia ás 32 semanas despois da remisión ás 8 semanas.
Os resultados mostraron que ningún dos fármacos mostrou unha eficacia particularmente boa, pero o spray nasal de esketamina foi lixeiramente máis eficaz (27,1 % fronte a 17,6 %) (Figura 1) e tivo menos efectos adversos que levaron á interrupción do tratamento do ensaio. A eficacia de ambos os fármacos aumentou co tempo: na semana 32, o 49 % e o 33 % dos pacientes nos grupos de spray nasal de esketamina e de liberación sostida de quetiapina acadaran a remisión, e o 66 % e o 47 % responderan ao tratamento, respectivamente (Figura 2). Houbo moi poucas recaídas entre as semanas 8 e 32 en ambos os grupos de tratamento.
Unha característica rechamante do estudo foi que os pacientes que abandonaron o ensaio foron avaliados como tiveron un mal resultado (é dicir, agrupados con pacientes cuxa enfermidade non estaba en remisión ou recaída). Unha maior proporción de pacientes interromperon o tratamento no grupo de quetiapina que no grupo de esketamina (40 % fronte a 23 %), un resultado que pode reflectir a menor duración dos efectos secundarios de mareos e separación asociados co spray nasal de Esketamina e a maior duración da sedación e o aumento de peso asociados coa liberación sostida de quetiapina.
Foi un ensaio aberto, o que significa que os pacientes sabían que tipo de fármaco estaban a tomar. Os avaliadores que realizaron entrevistas clínicas para determinar as puntuacións da Escala de Valoración da Depresión de Montgomery-Eisenberg foron médicos locais, non persoal remoto. Existe unha falta de solucións perfectas para o grave sesgo de cegamento e anticipación que pode producirse nos ensaios de fármacos con efectos psicoactivos a curto prazo. Polo tanto, é necesario publicar datos sobre os efectos dos fármacos na función física e na calidade de vida para garantir que a diferenza observada na eficacia non sexa só un efecto placebo, senón tamén que a diferenza sexa clinicamente significativa.
Unha paradoxa importante destes ensaios é que os antidepresivos parecen provocar un deterioro repentino no estado de ánimo e aumentar as tendencias suicidas nun pequeno número de pacientes. SUSTAIN 3 é un estudo de extensión a longo prazo e en aberto do ensaio de fase 3 SUSTAIN, no que se descubriu que un seguimento acumulado de 2769 pacientes (o 4,3 %) experimentara un evento adverso psiquiátrico grave despois de anos. Non obstante, segundo os datos do ensaio ESCAPE-TRD, unha proporción similar de pacientes nos grupos de esketamina e quetiapina experimentaron eventos adversos psiquiátricos graves.
A experiencia práctica co spray nasal de esketamina tamén é alentadora. A cistite e o deterioro cognitivo seguen sendo riscos teóricos en lugar de reais. Do mesmo xeito, dado que os sprays nasais deben administrarse de forma ambulatoria, pódese previr o uso excesivo, o que tamén mellora as posibilidades de revisión regular. Ata a data, a combinación de ketamina racémica ou outros fármacos dos que se poida abusar durante o uso do spray nasal de esketamina é pouco común, pero aínda así é aconsellable vixiar esta posibilidade de preto.
Cales son as implicacións deste estudo para a práctica clínica? A mensaxe máis importante é que, unha vez que un paciente non responde a polo menos dous antidepresivos, a probabilidade de lograr unha remisión completa en dous meses coa adición de fármacos para o tratamento segue sendo baixa. Dada a desesperación dalgúns pacientes e a súa resistencia aos fármacos, a confianza no tratamento pode verse facilmente minada. Unha persoa con trastorno depresivo maior responde á medicación? O paciente está medicamente infeliz? Este ensaio de Reif et al. destaca a necesidade de que os médicos demostren optimismo e tenacidade no seu tratamento, sen os cales demasiados pacientes non reciben un tratamento suficiente.
Aínda que a paciencia é importante, tamén o é a velocidade coa que se aborda o trastorno depresivo. Os pacientes, naturalmente, queren recuperarse o máis rápido posible. Dado que as posibilidades de beneficio do paciente diminúen gradualmente con cada fracaso do tratamento antidepresivo, débese considerar probar primeiro o tratamento máis eficaz. Se os únicos determinantes de que antidepresivo elixir despois do fracaso do tratamento con dous fármacos son a eficacia e a seguridade, entón o ensaio ESCAPE-TRD concluiría razoablemente que o spray nasal de esketamina debería preferirse como terapia de terceira liña. Non obstante, a terapia de mantemento con spray nasal de esketamina adoita requirir visitas semanais ou bisemanais. Polo tanto, é probable que o custo e as molestias sexan factores decisivos que afecten o seu uso.
O spray nasal de esketamina non será o único antagonista do glutamato que entrará na práctica clínica. Unha metaanálise recente suxire que a ketamina racémica intravenosa pode ser máis eficaz que a esketamina, e dous grandes ensaios comparativos apoian o uso de ketamina racémica intravenosa máis tarde na vía de tratamento como unha opción para pacientes que requiren terapia electroconvulsiva. Parece axudar a previr máis depresión e tomar o control da vida do paciente.
Data de publicación: 08-09-2023