noticias

O transplante de pulmón é o tratamento aceptado para a enfermidade pulmonar avanzada. Nas últimas décadas, o transplante de pulmón fixo progresos notables no cribado e avaliación dos receptores de transplantes, selección, preservación e asignación de pulmóns doantes, técnicas cirúrxicas, tratamento posoperatorio, tratamento de complicacións e inmunosupresión.

En máis de 60 anos, o transplante de pulmón evolucionou dun tratamento experimental a un tratamento estándar aceptado para enfermidades pulmonares potencialmente mortais. A pesar de problemas comúns como a disfunción primaria do enxerto, a disfunción pulmonar crónica do transplante (CLAD), o maior risco de infeccións oportunistas, o cancro e os problemas de saúde crónicos relacionados coa inmunosupresión, existe a promesa de mellorar a supervivencia e a calidade de vida dos pacientes mediante a selección do receptor axeitado. Aínda que os transplantes de pulmón son cada vez máis comúns en todo o mundo, o número de operacións aínda non se mantén ao ritmo da crecente demanda. Esta revisión céntrase no estado actual e nos avances recentes no transplante de pulmón, así como nas oportunidades futuras para a implementación eficaz desta terapia desafiante pero potencialmente transformadora.

Avaliación e selección de potenciais destinatarios
Dado que os pulmóns de doante axeitados son relativamente escasos, os centros de transplante teñen a obriga etica de asignar órganos de doante aos potenciais receptores que teñan máis probabilidades de obter un beneficio neto do transplante. A definición tradicional destes potenciais receptores é que teñen un risco estimado superior ao 50 % de morrer por enfermidade pulmonar nos 2 anos seguintes e unha probabilidade superior ao 80 % de sobrevivir 5 anos despois do transplante, asumindo que os pulmóns transplantados son totalmente funcionais. As indicacións máis comúns para o transplante de pulmón son a fibrose pulmonar, a enfermidade pulmonar obstrutiva crónica, a enfermidade vascular pulmonar e a fibrose quística. Os pacientes son derivados en función da diminución da función pulmonar, a diminución da función física e a progresión da enfermidade a pesar do uso máximo de medicación e terapias cirúrxicas; tamén se consideran outros criterios específicos da enfermidade. Os desafíos prognósticos apoian estratexias de derivación temperá que permiten un mellor asesoramento sobre riscos e beneficios para mellorar a toma de decisións compartida informada e a oportunidade de cambiar as posibles barreiras para os resultados exitosos do transplante. O equipo multidisciplinar avaliará a necesidade dun transplante de pulmón e o risco do paciente de complicacións posteriores ao transplante debido ao uso de inmunosupresores, como o risco de infeccións potencialmente mortais. A detección da disfunción orgánica extrapulmonar, a condición física, a saúde mental, a inmunidade sistémica e o cancro son fundamentais. As avaliacións específicas das arterias coronarias e cerebrais, a función renal, a saúde ósea, a función esofáxica, a capacidade psicosocial e o apoio social son fundamentais, tendo coidado de manter a transparencia para evitar desigualdades á hora de determinar a idoneidade para o transplante.

Os factores de risco múltiples son máis prexudiciais que os factores de risco individuais. As barreiras tradicionais para o transplante inclúen a idade avanzada, a obesidade, os antecedentes de cancro, as enfermidades graves e as enfermidades sistémicas concomitantes, pero estes factores foron cuestionados recentemente. A idade dos receptores está a aumentar constantemente e, para 2021, o 34 % dos receptores nos Estados Unidos serán maiores de 65 anos, o que indica unha énfase crecente na idade biolóxica sobre a idade cronolóxica. Agora, ademais da distancia a pé de seis minutos, adoita haber unha avaliación máis formal da fraxilidade, centrada nas reservas físicas e nas respostas esperadas aos factores estresantes. A fraxilidade asóciase a malos resultados despois do transplante de pulmón e a fraxilidade adoita estar asociada á composición corporal. Os métodos para calcular a obesidade e a composición corporal continúan evolucionando, centrándose menos no IMC e máis no contido de graxa e na masa muscular. Estanse a desenvolver ferramentas que prometen cuantificar a vacilación, a oligomiose e a resiliencia para predicir mellor a capacidade de recuperación despois do transplante de pulmón. Coa rehabilitación pulmonar preoperatoria, é posible modificar a composición e a debilitación corporal, mellorando así os resultados.

No caso dunha enfermidade crítica aguda, determinar o grao de debilitación e a capacidade de recuperación é especialmente difícil. Os transplantes en pacientes que reciben ventilación mecánica eran antes pouco frecuentes, pero agora son cada vez máis comúns. Ademais, o uso de soporte vital extracorpóreo como tratamento de transición previo ao transplante aumentou nos últimos anos. Os avances na tecnoloxía e no acceso vascular fixeron posible que pacientes conscientes e coidadosamente seleccionados sometidos a soporte vital extracorpóreo participen en procedementos de consentimento informado e rehabilitación física, e consigan resultados despois do transplante similares aos dos pacientes que non requiriron soporte vital extracorpóreo antes do transplante.
A enfermidade sistémica concomitante considerábase anteriormente unha contraindicación absoluta, pero o seu impacto nos resultados posteriores ao transplante agora debe avaliarse especificamente. Dado que a inmunosupresión relacionada co transplante aumenta a probabilidade de recorrencia do cancro, as directrices anteriores sobre tumores malignos preexistentes enfatizaban o requisito de que os pacientes estean libres de cancro durante cinco anos antes de seren incluídos na lista de espera de transplante. Non obstante, a medida que as terapias contra o cancro se volven máis eficaces, agora recoméndase avaliar a probabilidade de recorrencia do cancro de forma específica para cada paciente. Tradicionalmente, as enfermidades autoinmunes sistémicas consideráronse contraindicadas, unha opinión problemática porque a enfermidade pulmonar avanzada tende a limitar a esperanza de vida destes pacientes. As novas directrices recomendan que o transplante de pulmón vaia precedido dunha avaliación e un tratamento da enfermidade máis específicos para reducir as manifestacións da enfermidade que poden afectar negativamente os resultados, como os problemas esofáxicos asociados á esclerodermia.
Os anticorpos circulantes contra subclases específicas de HLA poden facer que algúns potenciais receptores sexan alérxicos a órganos específicos do doante, o que resulta en tempos de espera máis longos, menor probabilidade de transplante, rexeitamento agudo de órganos e risco elevado de enfermidade de células clavículas. Non obstante, algúns transplantes entre anticorpos de receptores candidatos e tipos de doante acadaron resultados similares con réximes de desensibilización preoperatorios, incluíndo a plasmaférese, a inmunoglobulina intravenosa e a terapia con células B.

Selección e aplicación de pulmón doante
A doazón de órganos é un acto altruísta. Obter o consentimento do doante e respectar a súa autonomía son os factores éticos máis importantes. Os pulmóns do doante poden resultar danados por traumatismos torácicos, RCP, aspiración, embolia, lesións ou infeccións relacionadas co ventilador ou lesións neuroxénicas, polo que moitos pulmóns de doante non son axeitados para o transplante. ISHLT (Sociedade Internacional de Transplante de Corazón e Pulmón)
O transplante de pulmón define os criterios de doazón xeralmente aceptados, que varían dun centro de transplante a outro. De feito, moi poucos doadores cumpren os criterios "ideais" para a doazón de pulmóns (Figura 2). Conseguíuse unha maior utilización dos pulmóns dos doadores mediante a relaxación dos criterios de doación (é dicir, doadores que non cumpren os estándares ideais convencionais), unha avaliación coidadosa, coidados activos do doador e avaliación in vitro (Figura 2). Un historial de tabaquismo activo por parte do doador é un factor de risco para a disfunción primaria do enxerto no receptor, pero o risco de morte polo uso deses órganos é limitado e debe sopesarse coas consecuencias de mortalidade dunha longa espera para un pulmón doador dun non fumador. O uso de pulmóns de doadores maiores (maiores de 70 anos) que foron rigorosamente seleccionados e non teñen outros factores de risco pode lograr resultados de supervivencia e función pulmonar do receptor similares aos dos doadores máis novos.

A atención axeitada para múltiples doantes de órganos e a consideración dunha posible doazón de pulmóns son esenciais para garantir que os pulmóns dos doantes teñan unha alta probabilidade de ser aptos para o transplante. Aínda que poucos dos pulmóns subministrados na actualidade cumpren a definición tradicional dun pulmón de doante ideal, a flexibilización dos criterios máis alá destes criterios tradicionais podería levar a unha utilización exitosa dos órganos sen comprometer os resultados. Os métodos estandarizados de preservación pulmonar axudan a protexer a integridade do órgano antes de implantalo no receptor. Os órganos poden transportarse a centros de transplante en diferentes condicións, como a preservación criostática ou a perfusión mecánica con hipotermia ou temperatura corporal normal. Os pulmóns que non se consideran axeitados para o transplante inmediato poden avaliarse máis obxectivamente e poden tratarse con perfusión pulmonar in vitro (EVLP) ou conservarse durante períodos de tempo máis longos para superar as barreiras organizativas para o transplante. O tipo de transplante de pulmón, o procedemento e o soporte intraoperatorio dependen das necesidades do paciente e da experiencia e preferencias do cirurxián. Para os potenciais receptores de transplante de pulmón cuxa enfermidade se deteriora drasticamente mentres esperan un transplante, o soporte vital extracorpóreo pode considerarse como un tratamento de transición previo ao transplante. As complicacións posoperatorias precoces poden incluír hemorraxia, obstrución das vías respiratorias ou anastomose vascular e infección da ferida. Os danos no nervio frénico ou vago no peito poden provocar outras complicacións, que afectan á función diafragmática e ao baleirado gástrico, respectivamente. O pulmón doante pode sufrir unha lesión pulmonar aguda temperá despois da implantación e a reperfusión, é dicir, unha disfunción primaria do enxerto. É importante clasificar e tratar a gravidade da disfunción primaria do enxerto, que se asocia cun alto risco de morte prematura. Dado que o posible dano pulmonar doante ocorre ás poucas horas da lesión cerebral inicial, o tratamento pulmonar debe incluír axustes de ventilación axeitados, reexpansión alveolar, broncoscopia e aspiración e lavado (para cultivos de mostras), tratamento de fluídos do paciente e axuste da posición do peito. ABO significa grupo sanguíneo A, B, AB e O, CVP significa presión venosa central, DCD significa pulmón doante procedente de morte cardíaca, ECMO significa oxixenación por membrana extracorpórea, EVLW significa auga pulmonar extravascular, PaO2/FiO2 significa a relación entre a presión parcial de osíxeno arterial e a concentración de osíxeno inhalado e PEEP significa presión positiva ao final da espiración. PiCCO representa o gasto cardíaco da forma de onda do índice de pulso.
Nalgúns países, o uso de pulmóns de doante controlados (DCD) aumentou ata o 30-40 % en pacientes con morte cardíaca, e acadáronse taxas similares de rexeitamento agudo de órganos, CLAD e supervivencia. Tradicionalmente, deberíanse evitar os órganos de doantes infectados por virus infecciosos para o transplante a receptores non infectados; non obstante, nos últimos anos, os fármacos antivirais que actúan directamente contra o virus da hepatite C (VHC) permitiron transplantar con seguridade pulmóns de doante positivos para o VHC a receptores negativos para o VHC. Do mesmo xeito, os pulmóns de doante positivos para o virus da inmunodeficiencia humana (VIH) poden transplantarse a receptores VIH positivos, e os pulmóns de doante positivos para o virus da hepatite B (VHB) poden transplantarse a receptores que foron vacinados contra o VHB e a aqueles que son inmunes. Houbo informes de transplantes de pulmón de doantes infectados activamente ou previamente polo SARS-CoV-2. Necesitamos máis evidencias para determinar a seguridade de infectar os pulmóns de doante con virus infecciosos para o transplante.
Debido á complexidade de obter múltiples órganos, é difícil avaliar a calidade dos pulmóns do doante. O uso dun sistema de perfusión pulmonar in vitro para a avaliación permite unha avaliación máis detallada da función pulmonar do doante e o potencial de reparala antes do seu uso (Figura 2). Dado que o pulmón doante é moi susceptible a lesións, o sistema de perfusión pulmonar in vitro proporciona unha plataforma para a administración de terapias biolóxicas específicas para reparar o pulmón doante danado (Figura 2). Dous ensaios aleatorios demostraron que a perfusión pulmonar in vitro a temperatura corporal normal de pulmóns doante que cumpren os criterios convencionais é segura e que o equipo de transplante pode prolongar o tempo de conservación deste xeito. Informouse de que a conservación dos pulmóns doante a unha hipotermia máis alta (de 6 a 10 °C) en lugar de 0 a 4 °C en xeo mellora a saúde mitocondrial, reduce os danos e mellora a función pulmonar. Para transplantes diúrnos semiselectivos, informouse de que a conservación nocturna máis longa consegue bos resultados posteriores ao transplante. Actualmente está en marcha un amplo ensaio de seguridade non inferior que compara a conservación a 10 °C coa criopreservación estándar (número de rexistro NCT05898776 en ClinicalTrials.gov). Cada vez hai máis xente que promove a recuperación oportuna de órganos a través de centros de atención a múltiples doadores de órganos e que mellora a función dos órganos a través de centros de reparación de órganos, de xeito que se poidan usar órganos de mellor calidade para o transplante. O impacto destes cambios no ecosistema de transplante aínda se está a avaliar.
Para preservar os órganos DCD controlables, pódese empregar a perfusión local a temperatura corporal normal in situ mediante oxixenación por membrana extracorpórea (ECMO) para avaliar a función dos órganos abdominais e apoiar a adquisición e preservación directas de órganos torácicos, incluídos os pulmóns. A experiencia co transplante de pulmón despois da perfusión local a temperatura corporal normal no peito e no abdome é limitada e os resultados son mixtos. Existe a preocupación de que este procedemento poida causar danos aos doadores falecidos e violar os principios éticos básicos da extracción de órganos; polo tanto, a perfusión local a temperatura corporal normal aínda non está permitida en moitos países.

Cancro
A incidencia de cancro na poboación despois dun transplante de pulmón é maior que na poboación xeral, e o prognóstico tende a ser malo, representando o 17 % das mortes. O cancro de pulmón e a enfermidade linfoproliferativa postransplante (DLPT) son as causas máis comúns de morte relacionada co cancro. A inmunosupresión a longo prazo, os efectos do tabaquismo previo ou o risco de enfermidade pulmonar subxacente levan ao risco de desenvolver cancro de pulmón no propio pulmón dun receptor de pulmón, pero en casos raros, tamén pode producirse cancro de pulmón subclínico transmitido por doante en pulmóns transplantados. O cancro de pel non melanoma é o cancro máis común entre os receptores de transplante, polo que é esencial un seguimento regular do cancro de pel. A DLPT de células B causada polo virus de Epstein-Barr é unha causa importante de enfermidade e morte. Aínda que a DLPT pode resolverse cunha inmunosupresión mínima, adoita requirirse unha terapia dirixida a células B con rituximab, quimioterapia sistémica ou ambas.
Supervivencia e resultados a longo prazo
A supervivencia despois do transplante de pulmón segue sendo limitada en comparación con outros transplantes de órganos, cunha mediana de 6,7 anos, e fixéronse poucos progresos nos resultados a longo prazo dos pacientes durante tres décadas. Non obstante, moitos pacientes experimentaron melloras significativas na calidade de vida, no estado físico e noutros resultados notificados polos pacientes; Para realizar unha avaliación máis completa dos efectos terapéuticos do transplante de pulmón, é necesario prestar máis atención aos resultados notificados por estes pacientes. Unha importante necesidade clínica non cuberta é abordar a morte do receptor por complicacións fatais do fracaso tardío do enxerto ou da inmunosupresión prolongada. Para os receptores de transplante de pulmón, débese prestar atención activa a longo prazo, o que require traballo en equipo para protexer a saúde xeral do receptor mediante a monitorización e o mantemento da función do enxerto, por unha banda, a minimización dos efectos adversos da inmunosupresión e o apoio á saúde física e mental do receptor, por outra banda (Figura 1).
Dirección futura
O transplante de pulmón é un tratamento que avanzou moito en pouco tempo, pero que aínda non alcanzou o seu máximo potencial. A escaseza de pulmóns de doantes axeitados segue a ser un desafío importante e aínda se están a desenvolver novos métodos para avaliar e coidar os doantes, tratar e reparar os pulmóns dos doantes e mellorar a súa preservación. É necesario mellorar as políticas de asignación de órganos mellorando a correspondencia entre doantes e receptores para aumentar aínda máis os beneficios netos. Existe un interese crecente en diagnosticar o rexeitamento ou a infección mediante diagnósticos moleculares, especialmente con ADN libre derivado de doantes, ou en guiar a minimización da inmunosupresión; non obstante, a utilidade destes diagnósticos como complemento dos métodos actuais de monitorización clínica de enxertos aínda está por determinar.
O campo do transplante de pulmón desenvolveuse mediante a formación de consorcios (por exemplo, o número de rexistro de ClinicalTrials.gov NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) para traballar xuntos, o que axudará na prevención e o tratamento da disfunción primaria do enxerto, a previsión da CLAD, o diagnóstico precoz e os puntos internos (endotipificación), o refinamento da síndrome. Fixéronse progresos máis rápidos no estudo da disfunción primaria do enxerto, o rexeitamento mediado por anticorpos, a ALAD e os mecanismos da CLAD. Minimizar os efectos secundarios e reducir o risco de ALAD e CLAD mediante unha terapia inmunosupresora personalizada, así como definir os resultados centrados no paciente e incorporalos ás medidas de resultados, será clave para mellorar o éxito a longo prazo do transplante de pulmón.