noticias

Aínda que é relativamente raro, a incidencia global do almacenamento lisosómico é de aproximadamente 1 de cada 5.000 nacementos vivos. Ademais, dos case 70 trastornos de almacenamento lisosómico coñecidos, o 70 % afectan o sistema nervioso central. Estes trastornos dun só xene causan disfunción lisosómica, o que resulta en inestabilidade metabólica, desregulación da proteína diana dos mamíferos da rapamicina (mTOR, que normalmente inhibe a inflamación), autofaxia alterada e morte das células nerviosas. Aprobáronse ou están en desenvolvemento varias terapias dirixidas aos mecanismos patolóxicos subxacentes da enfermidade de almacenamento lisosómico, incluíndo a terapia de substitución enzimática, a terapia de redución de substratos, a terapia con chaperonas moleculares, a terapia xénica, a edición xénica e a terapia neuroprotectora.

A enfermidade de Niemann-Pick tipo C é un trastorno do transporte celular de colesterol por almacenamento lisosomal causado por mutacións bialélicas en NPC1 (95 %) ou NPC2 (5 %). Os síntomas do tipo C da enfermidade de Niemann-Pick inclúen un declive neurolóxico rápido e mortal na infancia, mentres que as formas de inicio xuvenil tardío, xuvenil e na idade adulta inclúen esplenomegalia, parálise supranuclear da mirada e ataxia cerebelosa, disarticulación e demencia progresiva.

Neste número da revista, Bremova-Ertl e os seus colaboradores presentan os resultados dun ensaio cruzado, dobre cego e controlado con placebo. O ensaio empregou un posible axente neuroprotector, o análogo de aminoácidos N-acetil-L-leucina (NALL), para tratar a enfermidade de Niemann-Pick tipo C. Recrutaron 60 pacientes adolescentes e adultos sintomáticos e os resultados mostraron unha mellora significativa na puntuación total (criterio de valoración principal) da Escala de Avaliación e Clasificación da Ataxia.

Os ensaios clínicos da N-acetil-DL-leucina (Tanganil), un racémico de NALL e n-acetil-D-leucina, parecen estar impulsados ​​en gran medida pola experiencia: o mecanismo de acción non se elucidou con claridade. A N-acetil-dl-leucina foi aprobada para o tratamento da vertixe aguda desde a década de 1950; Os modelos animais suxiren que o fármaco funciona reequilibrando a sobrepolarización e a despolarización das neuronas vestibulares mediais. Posteriormente, Strupp et al. informaron dos resultados dun estudo a curto prazo no que observaron melloras nos síntomas en 13 pacientes con ataxia cerebelosa dexenerativa de diversas etioloxías, achados que reavivaron o interese en volver a considerar o fármaco.

O mecanismo polo que a n-acetil-DL-leucina mellora a función nerviosa aínda non está claro, pero os achados en dous modelos de rato, un da enfermidade de Niemann-Pick tipo C e o outro da variante O do trastorno de almacenamento de gangliósidos GM2 (enfermidade de Sandhoff), outra enfermidade lisosómica neurodexenerativa, levaron a que a atención se centre na NALL. Especificamente, a supervivencia dos ratos Npc1-/- tratados con n-acetil-DL-leucina ou NALL (enantiómeros L) mellorou, mentres que a supervivencia dos ratos tratados con n-acetil-D-leucina (enantiómeros D) non o fixo, o que suxire que a NALL é a forma activa do fármaco. Nun estudo similar da variante O do trastorno de almacenamento de gangliósidos GM2 (Hexb-/-), a n-acetil-DL-leucina resultou nunha prolongación modesta pero significativa da vida útil nos ratos.

Para explorar o mecanismo de acción da n-acetil-DL-leucina, os investigadores investigaron a vía metabólica da leucina medindo metabolitos nos tecidos cerebelosos dos animais mutantes. Nun modelo variante O do trastorno de almacenamento de gangliósidos GM2, a n-acetil-DL-leucina normaliza o metabolismo da glicosa e do glutamato, aumenta a autofaxia e aumenta os niveis de superóxido dismutase (un eliminador activo de osíxeno). No modelo C da enfermidade de Niemann-Pick, observáronse cambios no metabolismo da glicosa e dos antioxidantes e melloras no metabolismo enerxético mitocondrial. Aínda que a L-leucina é un potente activador de mTOR, non houbo cambios no nivel ou fosforilación de mTOR despois do tratamento con n-acetil-DL-leucina ou os seus enantiómeros en ningún dos modelos de rato.

O efecto neuroprotector da NALL observouse nun modelo murino de lesión cerebral inducida por impacto cortical. Estes efectos inclúen a redución dos marcadores neuroinflamatorios, a redución da morte celular cortical e a mellora do fluxo de autofaxia. Despois do tratamento con NALL, as funcións motoras e cognitivas dos ratos lesionados restauráronse e o tamaño da lesión reduciuse.

A resposta inflamatoria do sistema nervioso central é a característica principal da maioría dos trastornos de almacenamento lisosomal neurodexenerativos. Se a neuroinflamación se pode reducir co tratamento con NALL, os síntomas clínicos de moitos, se non todos, os trastornos de almacenamento lisosomal neurodexenerativos poderían mellorar. Como demostra este estudo, tamén se espera que a NALL teña sinerxías con outras terapias para a enfermidade de almacenamento lisosomal.

Moitos trastornos de almacenamento lisosómico tamén están asociados coa ataxia cerebelosa. Segundo un estudo internacional no que participaron nenos e adultos con trastornos de almacenamento de gangliósidos GM2 (enfermidade de Tay-Sachs e enfermidade de Sandhoff), a ataxia reduciuse e a coordinación motora fina mellorou despois do tratamento con NALL. Non obstante, un amplo ensaio multicéntrico, dobre cego, aleatorizado e controlado con placebo mostrou que a n-acetil-DL-leucina non era clinicamente eficaz en pacientes con ataxia cerebelosa mixta (herditaria, non herditaria e inexplicable). Este achado suxire que a eficacia só se pode observar en ensaios con pacientes con ataxia cerebelosa hereditaria e os mecanismos de acción asociados analizados. Ademais, dado que a NALL reduce a neuroinflamación, que pode levar a lesións cerebrais traumáticas, pódense considerar ensaios de NALL para o tratamento de lesións cerebrais traumáticas.