A hiperlipidemia mixta caracterízase por niveis plasmáticos elevados de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas ricas en triglicéridos, o que leva a un maior risco de enfermidade cardiovascular aterosclerótica nesta poboación de pacientes.
O ANGPTL3 inhibe a lipoproteína lipase e a endosepiase, así como a captación hepática de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Os portadores da variante inactivada de ANGPTL3 tiñan niveis máis baixos de triglicéridos, colesterol LDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e colesterol non HDL, así como un menor risco de enfermidade cardiovascular aterosclerótica. O zodasirán é un fármaco con ARN interferente pequeno (ARNi) que se dirixe á expresión de ANGPTL3 no fígado.
A hiperlipidemia mixta refírese a niveis elevados de colesterol lipoproteico de baixa densidade (C-LDL) e lipoproteínas ricas en triglicéridos. As lipoproteínas ricas en triglicéridos (incluíndo quilomicróns, lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL) e colesterol residual) desempeñan un papel importante no desenvolvemento da enfermidade aterosclerótica. Non existe un tratamento eficaz para a hiperlipidemia mixta.
Sábese que os fármacos Bates reducen os niveis de triglicéridos (TG), pero a redución é limitada. Ao mesmo tempo, os fármacos que reducen os TG, incluídos os fármacos Bates (como o ácido acético eicosapentaenoico, etc.), non teñen un efecto significativo sobre o risco de enfermidade aterosclerótica causada por niveis elevados de colesterol residual. Ademais, estudos previos en pacientes que xa toman estatinas demostraron que os fármacos combinados que reducen os TG non reducen o risco de eventos cardiovasculares. Estes factores dificultan moito o tratamento da hiperlipidemia mixta.
A ANGPTL3 (proteína similar á anxiopoetina 3) regula o metabolismo dos lípidos e as lipoproteínas, incluídos os TG e o colesterol que non é de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C), ao inhibir reversiblemente a captación de lipoproteínas hepáticas dependentes do receptor da lipoproteína lipase, a endosepiase e a lipoproteína de baixa densidade (LDL). Descubriuse que a variante de inactivación da ANGPTL3 leva a un aumento da actividade da lipoproteína lipase e da endosepiase, o que á súa vez leva a niveis baixos de lipoproteínas no plasma na maioría dos casos. Estas inclúen lipoproteínas ricas en triglicéridos (é dicir, quilomicróns, colesterol residual, VLDL, lipoproteína de densidade media [IDL]), LDL, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína (a) e os seus compoñentes de colesterol. As persoas heterocigotas que portan esta variante teñen un risco reducido de aproximadamente o 40 % de enfermidade aterosclerótica e non se atopou ningún fenotipo clínico adverso. O ANGPTL3 exprésase no fígado e as terapias de silenciamento xénico dirixidas ao seu ARNm, coñecidas como fármacos de ARN interferente pequeno (siRNA), son un tratamento híbrido prometedor para a hiperlipidemia.
O 12 de setembro de 2024, o New England Journal of Medicine (NEJM) publicou un estudo ARCHES 2 que confirmaba que o fármaco de siRNA zodasiran reducía significativamente os niveis de TG en pacientes con hiperlipidemia mixta [1]. ARCHES-2 é un ensaio de fase 2b, dobre cego e controlado con placebo, de exploración de rango de dose. Recrutáronse un total de 204 pacientes con hiperlipidemia mixta (niveis de TG en xaxún de 150-499 mg/dL, niveis de LDL-C ≥70 mg/dL ou niveis de non-HDL-C ≥100 mg/dL). Dividíronse en grupo de zodasiran de 50 mg, grupo de 100 mg, grupo de 200 mg e grupo de control con placebo. Os pacientes recibiron inxeccións subcutáneas nas semanas 1 e 12 e recibiron profilaxe de seguimento ata a semana 36.
O criterio de valoración principal foi a porcentaxe de cambio nos TG desde o inicio ata a semana 24. O estudo descubriu que, na semana 24, os niveis de TG no grupo de zodasiran reducíronse significativamente de forma dependente da dose (os niveis de TG en cada grupo de dose reducíronse en 51, 57 e 63 puntos porcentuais, respectivamente, en comparación cos do grupo placebo) (P < 0,001 para todas as comparacións). O ANGPTL3 tamén diminuíu en 54 puntos porcentuais, 70 puntos porcentuais e 74 puntos porcentuais, respectivamente. Os niveis de colesterol non HDL diminuíron en 29 puntos porcentuais, 29 puntos porcentuais e 36 puntos porcentuais, os niveis de apolipoproteína B diminuíron en 19 puntos porcentuais, 15 puntos porcentuais e 22 puntos porcentuais, e os niveis de LDL-C diminuíron en 16 puntos porcentuais, 14 puntos porcentuais e 20 puntos porcentuais, respectivamente, e estes resultados persistiron ata a semana 36. Na semana 24, o zodasiran
No 88 % dos pacientes do grupo de 200 mg, os TG en xexún caeran ao rango normal.
As frechas vermellas nos días 1 e 12 indican a administración de zodasiran ou placebo.
Os niveis de TG en xaxún diminuíron á normalidade na semana 24 (150
mg/dL ou menos)
Cada piar representa un paciente.
O estudo tamén observou que o *zotasirán* foi seguro en todos os grupos de dose, con só 2 pacientes que interromperon o estudo debido a eventos adversos (1 no grupo placebo e 1 no grupo de *zotasirán* de 100 mg). Todos os eventos adversos graves no grupo de *zotasirán* recuperáronse ao final do estudo e houbo unha morte no grupo placebo. O único evento adverso preocupante foi un aumento do HBA1c no grupo de *zotasirán* de 200 mg en comparación co placebo (cambio medio desde o inicio ata a semana 24 [± DE], 0,38 ± 0,66 % fronte a -0,03 ± 0,88 % en pacientes con diabetes preexistente). Os pacientes sen diabetes foron do 0,12 ± 0,19 % fronte a -0,03 ± 0,19 %.
En particular, case todos os pacientes do estudo (96 %) estaban a recibir tratamento con estatinas (o 37 % das cales recibían doses altas de estatinas), o 1 % estaba a recibir tratamento cun inhibidor da encima convertidora de proproteínas subtilisina 9 (PCSK9i) e o 21 % estaba a recibir tratamento con fibratos. Polo tanto, a adición de zodasirán sobre a base do réxime de tratamento convencional actual aínda consegue efectos considerables de redución dos lípidos, o que proporciona un novo réxime para o tratamento da hiperlipidemia mixta no futuro.
Na semana 24, a dose máxima de 200 mg de *zotasirán* no estudo reduciu os niveis de colesterol residual en 34,4 mg/dL en comparación co placebo. Segundo os modelos actuais, espérase que esta redución reduza os principais eventos adversos cardíacos nun 20 por cento. *zodasirán* ten o potencial de usarse como monoterapia para todos os compoñentes lipoproteicos para reducir o risco de eventos cardiovasculares nos pacientes. Polo tanto, é necesaria máis investigación para determinar o potencial deste fármaco na redución do risco de enfermidade aterosclerótica.
O estudo MUIR de fase 2b, dobre cego, aleatorizado e controlado con placebo, publicado simultaneamente en NEJM, empregou outro fármaco con siRNA, o plozasirán, para tratar a hiperlipidemia mixta [2]. O plozasirán está deseñado para reducir a expresión de APOC3, o xene que codifica a apolipoproteína C3 (APOC3), un regulador do metabolismo dos TG, no fígado, reducindo así os niveis de TG e de colesterol residual. As reducións nos niveis de TG e colesterol residual observadas no estudo foron similares ás atopadas no estudo ARCHES-2. Polo tanto, especúlase que, en pacientes con hiperlipidemia mixta, os dous fármacos teñen efectos similares na redución do nivel de lipoproteína rica en triglicéridos e do colesterol residual.
Os resultados dos dous estudos de siRNA amosan que esta é unha clase de fármacos moi prometedora que traerá novas opcións para o tratamento da hiperlipidemia mixta e mellorará os resultados cardiovasculares nos pacientes.
Data de publicación: 15 de setembro de 2024