noticias

A caquexia é unha enfermidade sistémica caracterizada pola perda de peso, atrofia muscular e do tecido adiposo e inflamación sistémica. A caquexia é unha das principais complicacións e causas de morte en pacientes con cancro. Ademais do cancro, a caquexia pode estar causada por unha variedade de enfermidades crónicas non malignas, como a insuficiencia cardíaca, a insuficiencia renal, a enfermidade pulmonar obstrutiva crónica, as enfermidades neurolóxicas, a SIDA e a artrite reumatoide. Estímase que a incidencia da caquexia en pacientes con cancro pode alcanzar entre o 25 % e o 70 %, o que afecta gravemente a calidade de vida (CDV) dos pacientes e agrava a toxicidade relacionada co tratamento.

Unha intervención eficaz na caquexia é de grande importancia para mellorar a calidade de vida e o prognóstico dos pacientes con cancro. Non obstante, a pesar dalgúns avances no estudo dos mecanismos fisiopatolóxicos da caquexia, moitos fármacos desenvolvidos baseándose en posibles mecanismos son só parcialmente eficaces ou ineficaces. Actualmente non existe ningún tratamento eficaz aprobado pola Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA).

Hai moitas razóns para o fracaso dos ensaios clínicos sobre a caquexia, e a razón fundamental pode residir na falta dunha comprensión completa do mecanismo e do curso natural da caquexia. Recentemente, o profesor Xiao Ruiping e o investigador Hu Xinli da Facultade de Tecnoloxía Futura da Universidade de Pequín publicaron conxuntamente un artigo en Nature Metabolism, revelando o importante papel da vía láctico-GPR81 na aparición da caquexia cancerosa, proporcionando unha nova idea para o tratamento da caquexia. Resumimos isto sintetizando artigos de Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol e outras revistas.

A perda de peso adoita estar causada por unha redución da inxesta de alimentos e/ou un aumento do gasto enerxético. Estudos previos suxeriron que estes cambios fisiolóxicos na caquexia asociada a tumores están impulsados ​​por certas citocinas segregadas polo microambiente tumoral. Por exemplo, factores como o factor de diferenciación de crecemento 15 (GDF15), a lipocalina-2 e a proteína similar á insulina 3 (INSL3) poden inhibir a inxesta de alimentos ao unirse a sitios reguladores do apetito no sistema nervioso central, o que leva á anorexia nos pacientes. A IL-6, a PTHrP, a activina A e outros factores impulsan a perda de peso e a atrofia tisular ao activar a vía catabólica e aumentar o gasto enerxético. Na actualidade, a investigación sobre o mecanismo da caquexia centrouse principalmente nestas proteínas segregadas, e poucos estudos abordaron a asociación entre os metabolitos tumorais e a caquexia. O profesor Xiao Ruiping e o investigador Hu Xinli adoptaron unha nova estratexia para revelar o importante mecanismo da caquexia relacionada co tumor desde a perspectiva dos metabolitos tumorais.

En primeiro lugar, o equipo do profesor Xiao Ruiping examinou miles de metabolitos no sangue de controis sans e ratos modelo de caquexia por cancro de pulmón, e descubriu que o ácido láctico era o metabolito máis significativamente elevado en ratos con caquexia. O nivel sérico de ácido láctico aumentou co crecemento tumoral e mostrou unha forte correlación co cambio de peso dos ratos portadores de tumores. As mostras séricas recollidas de pacientes con cancro de pulmón confirman que o ácido láctico tamén xoga un papel fundamental na progresión da caquexia por cancro humano.

Para determinar se os niveis elevados de ácido láctico causan caquexia, o equipo de investigación administrou ácido láctico ao sangue de ratos sans a través dunha bomba osmótica implantada baixo a pel, elevando artificialmente os niveis séricos de ácido láctico ao nivel dos ratos con caquexia. Despois de 2 semanas, os ratos desenvolveron un fenotipo típico de caquexia, como perda de peso, atrofia da graxa e do tecido muscular. Estes resultados suxiren que a remodelación da graxa inducida polo lactato é similar á inducida polas células cancerosas. O lactato non só é un metabolito característico da caquexia cancerosa, senón tamén un mediador clave do fenotipo hipercatabólico inducido polo cancro.

A continuación, descubriron que a eliminación do receptor de lactato GPR81 era eficaz para aliviar as manifestacións da caquexia inducidas por lactato sérico e tumoral sen afectar os niveis de lactato sérico. Dado que o GPR81 exprésase en gran medida no tecido adiposo e cambia no tecido adiposo antes que no músculo esquelético durante o desenvolvemento da caquexia, o efecto de eliminación específico do GPR81 no tecido adiposo do rato é similar ao da eliminación sistémica, o que mellora a perda de peso inducida por tumores e o consumo de graxa e músculo esquelético. Isto suxire que o GPR81 no tecido adiposo é necesario para o desenvolvemento da caquexia cancerosa impulsada polo ácido láctico.

Estudos posteriores confirmaron que, despois da unión a GPR81, as moléculas de ácido láctico impulsan o escurecemento graxo, a lipólise e o aumento da produción de calor sistémica a través da vía de sinalización Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, en lugar da vía clásica da PKA.

Malia os resultados prometedores na patoxénese da caquexia relacionada co cancro, estes achados aínda non se traduciron en tratamentos eficaces, polo que actualmente non existen estándares de tratamento para estes pacientes, pero algunhas sociedades, como a ESMO e a Sociedade Europea de Nutrición Clínica e Metabolismo, desenvolveron guías clínicas. Actualmente, as guías internacionais recomendan encarecidamente promover o metabolismo e reducir o catabolismo mediante enfoques como a nutrición, o exercicio e a medicación.