noticias

A enfermidade de Alzheimer, o caso máis común nas persoas maiores, afecta á maioría das persoas.

Un dos desafíos no tratamento da enfermidade de Alzheimer é que a administración de fármacos terapéuticos ao tecido cerebral está limitada pola barreira hematoencefálica. O estudo descubriu que os ultrasóns enfocados de baixa intensidade guiados por resonancia magnética poden abrir reversiblemente a barreira hematoencefálica en pacientes con enfermidade de Alzheimer ou outros trastornos neurolóxicos, como a enfermidade de Parkinson, os tumores cerebrais e a esclerose lateral amiotrófica.

Un pequeno ensaio recente de proba de concepto no Instituto Rockefeller de Neurociencia da Universidade de Virxinia Occidental demostrou que os pacientes con enfermidade de Alzheimer que recibiron infusión de aducanumab en combinación con ultrasóns enfocados abriron temporalmente a barreira hematoencefálica e reduciron significativamente a carga de beta amiloide (Aβ) cerebral no ensaio. A investigación podería abrir novas portas aos tratamentos para os trastornos cerebrais.

A barreira hematoencefálica protexe o cerebro de substancias nocivas e permite o paso dos nutrientes esenciais. Pero a barreira hematoencefálica tamén impide a subministración de fármacos terapéuticos ao cerebro, un desafío especialmente grave no tratamento da enfermidade de Alzheimer. A medida que o mundo envellece, o número de persoas con enfermidade de Alzheimer aumenta ano tras ano e as súas opcións de tratamento son limitadas, o que supón unha pesada carga para a atención sanitaria. O aducanumab é un anticorpo monoclonal que se une á beta amiloide (Aβ) que foi aprobado pola Administración de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento da enfermidade de Alzheimer, pero a súa penetración na barreira hematoencefálica é limitada.

Os ultrasóns enfocados producen ondas mecánicas que inducen oscilacións entre a compresión e a dilución. Cando se inxectan no sangue e se expoñen ao campo ultrasónico, as burbullas comprímense e expándense máis que o tecido e o sangue circundantes. Estas oscilacións crean tensión mecánica na parede do vaso sanguíneo, o que fai que as conexións estreitas entre as células endoteliais se estiren e abran (figura a continuación). Como resultado, a integridade da barreira hematoencefálica vese comprometida, o que permite que as moléculas se difundan no cerebro. A barreira hematoencefálica cura por si soa en aproximadamente seis horas.

A figura mostra o efecto dos ultrasóns direccionais nas paredes capilares cando hai burbullas de tamaño micrométrico nos vasos sanguíneos. Debido á alta compresibilidade do gas, as burbullas contráense e expándense máis que o tecido circundante, causando tensión mecánica nas células endoteliais. Este proceso fai que se abran conexións estreitas e tamén pode causar que as terminacións dos astrocitos se desprendan da parede do vaso sanguíneo, comprometendo a integridade da barreira hematoencefálica e promovendo a difusión de anticorpos. Ademais, as células endoteliais expostas a ultrasóns enfocados melloraron a súa actividade de transporte vacuolar activo e suprimiron a función da bomba de expulsión, reducindo así a eliminación de anticorpos no cerebro. A figura B mostra o programa de tratamento, que inclúe tomografía computarizada (TC) e resonancia magnética (RM) para desenvolver o plan de tratamento por ultrasóns, tomografía por emisión de positróns (PET) con 18F-flubitabán ao comezo do tratamento, infusión de anticorpos antes do tratamento por ultrasóns enfocados e infusión microvesicular durante o tratamento, e monitorización acústica dos sinais de ultrasóns de dispersión microvesicular utilizados para controlar o tratamento. As imaxes obtidas despois do tratamento con ultrasóns enfocados incluíron unha resonancia magnética con contraste ponderada en T1, que mostrou que a barreira hematoencefálica estaba aberta na área tratada con ultrasóns. As imaxes da mesma área despois de 24 a 48 horas de tratamento con ultrasóns enfocados mostraron unha curación completa da barreira hematoencefálica. Unha exploración por positrones con 18F-flubitabán durante o seguimento dun dos pacientes 26 semanas despois mostrou niveis reducidos de Aβ no cerebro despois do tratamento. A figura C mostra a configuración de ultrasóns enfocados guiados por resonancia magnética durante o tratamento. O casco transdutor hemisférico contén máis de 1000 fontes de ultrasóns que converxen nun único punto focal no cerebro usando a guía en tempo real da resonancia magnética.

En 2001, demostrouse por primeira vez que os ultrasóns enfocados inducen a apertura da barreira hematoencefálica en estudos con animais, e estudos preclínicos posteriores demostraron que os ultrasóns enfocados poden mellorar a administración e a eficacia dos fármacos. Desde entón, descubriuse que os ultrasóns enfocados poden abrir con seguridade a barreira hematoencefálica en pacientes con Alzheimer que non reciben medicación e tamén poden administrar anticorpos contra as metástases cerebrais do cancro de mama.

Proceso de subministración de microburbullas

As microburbullas son un axente de contraste ecográfico que se emprega habitualmente para observar o fluxo sanguíneo e os vasos sanguíneos no diagnóstico ecográfico. Durante a terapia ecográfica, inxectouse por vía intravenosa unha suspensión de burbullas non piroxénica de octafluoropropano recuberta de fosfolípidos (Figura 1B). As microburbullas están altamente polidispersas, con diámetros que van desde menos de 1 μm ata máis de 10 μm. O octafluoropropano é un gas estable que non se metaboliza e pode excretarse polos pulmóns. A cuberta lipídica que envolve e estabiliza as burbullas está composta por tres lípidos humanos naturais que se metabolizan dun xeito similar aos fosfolípidos endóxenos.

Xeración de ultrasóns enfocados

Os ultrasóns enfocados xéranse mediante un casco transdutor hemisférico que rodea a cabeza do paciente (Figura 1C). O casco está equipado con 1024 fontes de ultrasóns controladas independentemente, que se enfocan de forma natural no centro do hemisferio. Estas fontes de ultrasóns funcionan con voltaxes de radiofrecuencia sinusoidais e emiten ondas ultrasónicas guiadas por resonancia magnética. O paciente leva un casco e auga desgasificada circula arredor da cabeza para facilitar a transmisión dos ultrasóns. Os ultrasóns viaxan a través da pel e o cranio ata o cerebro diana.

Os cambios no grosor e na densidade do cranio afectarán a propagación dos ultrasóns, o que resultará nun tempo lixeiramente diferente para que os ultrasóns cheguen á lesión. Esta distorsión pódese corrixir adquirindo datos de tomografía computarizada de alta resolución para obter información sobre a forma, o grosor e a densidade do cranio. Un modelo de simulación por computadora pode calcular o cambio de fase compensado de cada sinal de accionamento para restaurar o foco nítido. Ao controlar a fase do sinal de RF, os ultrasóns pódense enfocar e posicionar electronicamente para cubrir grandes cantidades de tecido sen mover a matriz da fonte de ultrasóns. A localización do tecido obxectivo determínase mediante imaxes de resonancia magnética da cabeza mentres se leva un casco. O volume obxectivo énchese cunha grella tridimensional de puntos de ancoraxe ultrasónicos, que emiten ondas ultrasónicas en cada punto de ancoraxe durante 5-10 ms, repetidas cada 3 segundos. A potencia ultrasónica aumenta gradualmente ata que se detecta o sinal de dispersión de burbullas desexado e, a continuación, mantense durante 120 segundos. Este proceso repítese noutras mallas ata que o volume obxectivo estea completamente cuberto.

A apertura da barreira hematoencefálica require que a amplitude das ondas sonoras supere un certo limiar, a partir do cal a permeabilidade da barreira aumenta coa amplitude da presión ata que se produce un dano nos tecidos, manifestado como exosmose de eritrocitos, hemorraxia, apoptose e necrose, todos os cales adoitan estar asociados ao colapso das burbullas (chamado cavitación inercial). O limiar depende do tamaño das microburbullas e do material da cuberta. Ao detectar e interpretar os sinais ultrasónicos dispersados ​​polas microburbullas, a exposición pódese manter dentro dun rango seguro.

Despois do tratamento con ultrasóns, utilizouse unha resonancia magnética ponderada en T1 con axente de contraste para determinar se a barreira hematoencefálica estaba aberta na localización obxectivo e utilizáronse imaxes ponderadas en T2 para confirmar se se produciu extravasación ou hemorraxia. Estas observacións proporcionan orientación para axustar outros tratamentos, se fose necesario.

Avaliación e perspectiva do efecto terapéutico

Os investigadores cuantificaron o efecto do tratamento na carga de Aβ cerebral comparando a tomografía por emisión de positróns con 18F-flubitabán antes e despois do tratamento para avaliar a diferenza no volume de Aβ entre a área tratada e unha área similar no lado oposto. Investigacións previas do mesmo equipo demostraron que simplemente enfocar os ultrasóns pode reducir lixeiramente os niveis de Aβ. A redución observada neste ensaio foi incluso maior que en estudos anteriores.

No futuro, a ampliación do tratamento a ambos os dous lados do cerebro será fundamental para avaliar a súa eficacia á hora de atrasar a progresión da enfermidade. Ademais, necesítase máis investigación para determinar a seguridade e a eficacia a longo prazo, e débense desenvolver dispositivos terapéuticos rendibles que non dependan da guía por resonancia magnética en liña para unha maior dispoñibilidade. Aínda así, os achados espertaron o optimismo de que o tratamento e os fármacos que eliminan o Aβ poderían finalmente frear a progresión do Alzheimer.