noticias

O traballo de fabricar unha vacina adoita describirse como ingrato. Nas palabras de Bill Foege, un dos mellores médicos de saúde pública do mundo, «Ninguén che agradecerá que o salves dunha enfermidade que nunca soubo que tiña».

Pero os médicos de saúde pública argumentan que o retorno do investimento é extremadamente alto porque as vacinas preveñen a morte e a discapacidade, especialmente nos nenos. Entón, por que non estamos a fabricar vacinas para máis enfermidades prevenibles mediante vacinación? A razón é que as vacinas deben ser eficaces e seguras para que se poidan usar en persoas sas, o que fai que o proceso de desenvolvemento de vacinas sexa longo e difícil.

Antes de 2020, o tempo medio desde a concepción inicial ata a autorización das vacinas era de 10 a 15 anos, sendo o tempo máis curto de catro anos (vacina contra as parotiditis). Polo tanto, desenvolver unha vacina contra a COVID-19 en 11 meses é unha fazaña extraordinaria, posible grazas a anos de investigación fundamental sobre novas plataformas de vacinas, entre as que destaca o ARNm. Entre elas, son especialmente importantes as contribucións de Drew Weissman e a doutora Katalin Kariko, galardoados co Premio Lasker de Investigación Médica Clínica de 2021.

O principio que sustenta as vacinas de ácidos nucleicos baséase na lei central de Watson e Crick, que di que o ADN se transcribe en ARNm e o ARNm se traduce en proteínas. Hai case 30 anos, demostrouse que a introdución de ADN ou ARNm nunha célula ou en calquera organismo vivo expresaría proteínas determinadas polas secuencias de ácidos nucleicos. Pouco despois, o concepto de vacina de ácidos nucleicos validouse despois de que se demostrase que as proteínas expresadas por ADN exóxeno inducen unha resposta inmunitaria protectora. Non obstante, as aplicacións no mundo real das vacinas de ADN foron limitadas, inicialmente debido a preocupacións de seguridade asociadas á integración do ADN no xenoma humano e, posteriormente, debido á dificultade de ampliar a subministración eficiente de ADN no núcleo.

En contraste, o ARNm, aínda que é susceptible á hidrólise, parece ser máis doado de manipular porque o ARNm funciona dentro do citoplasma e, polo tanto, non necesita transportar ácidos nucleicos ao núcleo. Décadas de investigación básica de Weissman e Kariko, inicialmente no seu propio laboratorio e máis tarde despois de licencialo a dúas empresas de biotecnoloxía (Moderna e BioNTech), levaron a que unha vacina de ARNm se convertese nunha realidade. Cal foi a clave do seu éxito?

Superaron varios obstáculos. O ARNm é recoñecido polos receptores de recoñecemento de patróns do sistema inmunitario innato (FIG. 1), incluídos os membros da familia de receptores de tipo Toll (TLR3 e TLR7/8, que detectan ARN bicatenario e monocatenario, respectivamente) e o ácido retinoico induce a vía da proteína do xene I (RIG-1), que á súa vez induce inflamación e morte celular (RIG-1 é un receptor de recoñecemento de patróns citoplasmáticos, recoñece ARN bicatenario curto e activa o interferón de tipo I, activando así o sistema inmunitario adaptativo). Polo tanto, a inxección de ARNm en animais pode causar shock, o que suxire que a cantidade de ARNm que se pode usar en humanos pode ser limitada para evitar efectos secundarios inaceptables.

Para explorar xeitos de reducir a inflamación, Weissman e Kariko propuxéronse comprender o xeito en que os receptores de recoñecemento de patróns distinguen entre o ARN derivado de patóxenos e o seu propio ARN. Observaron que moitos ARN intracelulares, como os ARN ribosómicos ricos, estaban moi modificados e especularon que estas modificacións permitían que os seus propios ARN escaparan do recoñecemento inmunitario.

Un avance clave produciuse cando Weissman e Kariko demostraron que a modificación do ARNm con pseudouridina en lugar de uridina reducía a activación inmunitaria, mantendo ao mesmo tempo a capacidade de codificar proteínas. Esta modificación aumenta a produción de proteínas, ata 1.000 veces superior á do ARNm non modificado, porque o ARNm modificado escapa ao recoñecemento da proteína quinase R (un sensor que recoñece o ARN e despois fosforila e activa o factor de iniciación da tradución eIF-2α, o que detén a tradución de proteínas). O ARNm modificado con pseudouridina é a columna vertebral das vacinas de ARNm con licenza desenvolvidas por Moderna e Pfizer-Biontech.

O avance final foi determinar a mellor maneira de empaquetar o ARNm sen hidrólise e a mellor maneira de administralo ao citoplasma. Probáronse múltiples formulacións de ARNm nunha variedade de vacinas contra outros virus. En 2017, as evidencias clínicas destes ensaios demostraron que a encapsulación e administración de vacinas de ARNm con nanopartículas lipídicas melloraban a inmunoxenicidade, mantendo ao mesmo tempo un perfil de seguridade manexable.

Estudos complementarios en animais demostraron que as nanopartículas lipídicas se dirixen ás células presentadoras de antíxenos nos ganglios linfáticos drenantes e axudan á resposta ao inducir a activación de tipos específicos de células T axudantes CD4 foliculares. Estas células T poden aumentar a produción de anticorpos, o número de células plasmáticas de vida longa e o grao de resposta das células B maduras. As dúas vacinas de ARNm contra a COVID-19 actualmente autorizadas usan formulacións de nanopartículas lipídicas.

Afortunadamente, estes avances na investigación básica realizáronse antes da pandemia, o que permitiu ás empresas farmacéuticas aproveitar o seu éxito. As vacinas de ARNm son seguras, eficaces e prodúcense en masa. Administráronse máis de mil millóns de doses da vacina de ARNm, e aumentar a produción a 2.000-4.000 millóns de doses en 2021 e 2022 será fundamental para a loita mundial contra a COVID-19. Desafortunadamente, existen desigualdades significativas no acceso a estas ferramentas que salvan vidas, xa que as vacinas de ARNm adminístranse actualmente principalmente en países de altos ingresos; e ata que a produción de vacinas alcance o seu máximo, a desigualdade persistirá.

De xeito máis amplo, o ARNm promete un novo comezo no campo da vacinoloxía, dándonos a oportunidade de previr outras enfermidades infecciosas, como a mellora das vacinas contra a gripe e o desenvolvemento de vacinas para enfermidades como a malaria, o VIH e a tuberculose, que matan a un gran número de pacientes e son relativamente ineficaces cos métodos convencionais. Enfermidades como o cancro, que antes se consideraban difíciles de tratar debido á baixa probabilidade de desenvolvemento de vacinas e á necesidade de vacinas personalizadas, agora poden considerarse para o desenvolvemento de vacinas. O ARNm non se trata só de vacinas. Os miles de millóns de doses de ARNm que inxectamos en pacientes ata a data demostraron a súa seguridade, abrindo o camiño para outras terapias de ARN como a substitución de proteínas, a interferencia de ARN e a edición de xenes CRISPR-Cas (agrupacións regulares de repeticións palindrómicas curtas intercaladas e endonucrenasas Cas asociadas). A revolución do ARN acababa de comezar.

Os logros científicos de Weissman e Kariko salvaron millóns de vidas, e a traxectoria profesional de Kariko é conmovedora, non porque sexa única, senón porque é universal. Plebeia dun país de Europa do Leste, emigrou aos Estados Unidos para perseguir os seus soños científicos, só para loitar contra o sistema de prazas fixas dos Estados Unidos, anos de financiamento precario para a investigación e un descenso de categoría. Incluso aceptou aceptar unha redución salarial para manter o laboratorio en funcionamento e continuar a súa investigación. A traxectoria científica de Kariko foi difícil, unha traxectoria coa que moitas mulleres, inmigrantes e minorías que traballan no ámbito académico están familiarizadas. Se algunha vez tivestes a sorte de coñecer á Dra. Kariko, ela encarna o significado da humildade; poden ser as dificultades do seu pasado as que a manteñan cos pés na terra.

O traballo duro e os grandes logros de Weissman e Kariko representan todos os aspectos do proceso científico. Sen pasos, sen quilómetros. O seu traballo é longo e duro, e require tenacidade, sabedoría e visión. Aínda que non debemos esquecer que moitas persoas en todo o mundo aínda non teñen acceso ás vacinas, aqueles de nós que temos a sorte de estar vacinados contra a COVID-19 estamos agradecidos polos beneficios protectores das vacinas. Parabéns a dous científicos básicos cuxo excelente traballo fixo realidade as vacinas de ARNm. Únome a moitos outros para expresarlles a miña infinita gratitude.