Hoxe, un fármaco de pequena molécula controlada con placebo desenvolvido por China, o zenotevir, está a bordo. NEJM>. Este estudo, publicado despois do final da pandemia da COVID-19 e da entrada da epidemia na nova fase epidémica normal, revela o tortuoso proceso de investigación clínica do fármaco lanzado durante a pandemia e proporciona unha boa experiencia para a aprobación de emerxencia do posterior brote de novas enfermidades infecciosas.
O espectro de enfermidades causadas por infeccións víricas respiratorias é amplo e inclúe infeccións asintomáticas, infeccións sintomáticas (casos leves a moderados sen hospitalización), graves (que requiren hospitalización) e morte. Sería bo que estas dimensións de observación clínica se puidesen incluír nun ensaio clínico para avaliar o beneficio dun fármaco antiviral, pero para unha cepa que se está a volver menos virulenta ao longo dunha pandemia, é fundamental seleccionar o foco clínico principal e avaliar obxectivamente a eficacia dun fármaco antiviral.
Os fins da investigación dos fármacos antivirais pódense dividir aproximadamente en reducir a mortalidade, promover a mellora da enfermidade grave, reducir a enfermidade grave, acurtar a duración dos síntomas e previr a infección. Nas diferentes etapas da epidemia, os criterios de valoración clínicos escollidos adoitan variar moito. Na actualidade, ningún antiviral da Covid-19 demostrou ser positivo na redución da mortalidade e na promoción da remisión grave.
Para os fármacos antivirais para a infección por COVID-19, Nematavir/Ritonavir realizou ensaios clínicos EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) e EPIC-PEP (NCT05047601), respectivamente. Os tres obxectivos eran reducir a gravidade da enfermidade, acurtar a duración dos síntomas e previr a infección. EPIC-HR só demostrou que Nematavir/ritonavir reduce a gravidade da enfermidade, e non se obtiveron resultados positivos para os dous últimos criterios de valoración.
Coa transformación da cepa epidémica da COVID-19 en ómicron e o aumento significativo da taxa de vacinación, a incidencia de transferencia de peso en grupos de alto risco diminuíu significativamente, e é difícil obter resultados positivos adoptando o deseño do ensaio similar ao EPIC-HR coa transferencia de peso como criterio de valoración. Por exemplo, o NEJM publicou un estudo comparativo de VV116 fronte a Nematavir/Ritonavir [2] que mostra que o primeiro non é peor que o segundo en termos de tempo para a recuperación clínica sostida en adultos con Covid-19 leve a moderada que corren risco de progresión. Non obstante, o primeiro ensaio clínico de VV116 utilizou a reversión do peso como criterio de valoración do estudo, e coa rápida evolución da epidemia, foi difícil observar o número esperado de eventos. Estes estudos suxiren que como avaliar a eficacia clínica dun novo fármaco e que criterio de valoración principal debe utilizarse como criterio para a avaliación da eficacia convertéronse en importantes problemas de investigación clínica no caso da rápida evolución da enfermidade, especialmente a rápida redución da taxa de conversión de peso.
O ensaio EPIC-SR con nematavir/ritonavir, que tivo en conta 14 síntomas da COVID-19 e empregou o momento da resolución dos síntomas como criterio de valoración, tamén deu resultados negativos. Podemos formular tres hipóteses: 1. Os criterios de eficacia son fiables, o que significa que o nematavir non é eficaz para mellorar os síntomas clínicos da COVID-19; 2. Os fármacos son eficaces, pero os estándares de eficacia non son fiables; 3. O estándar de eficacia non é fiable e o fármaco tampouco é eficaz nesta indicación.
A medida que os fármacos antivirais innovadores e independentes da China contra a Covid-19 pasan da fase de laboratorio á de ensaios clínicos, atopámonos cun problema importante: a falta de criterios de avaliación da eficacia clínica. É ben sabido que todos os aspectos clave do deseño dos ensaios clínicos son correctos e que é posible demostrar a eficacia dun fármaco. A forma de pensar nestes resultados negativos determina se os fármacos innovadores e independentes da China poden ter éxito.
Se o momento da desaparición dos síntomas da Covid-19 non é un criterio de valoración axeitado para avaliar os fármacos anti-SARS-CoV-2, significa que os fármacos innovadores independentes da China só poden continuar avaliando e reducindo o peso para demostrar a súa eficacia, e este camiño de investigación e desenvolvemento completarase despois de que a pandemia complete rapidamente a infección global e a inmunidade de grupo se estableza gradualmente. A xanela para acadar os obxectivos de investigación clínica cun peso lixeiro como criterio de valoración principal está a pecharse.
O 18 de xaneiro de 2023, publicouse no New England Journal of Medicine (NEJM) [3] o ensaio clínico de fase 2-3 do tratamento da infección leve-moderada por novo coronavirus mediante cenotevir, levado a cabo por Cao Bin et al. A investigación demostra a sabiduría sobre como superar a falta de criterios para avaliar a eficacia dos fármacos antivirais contra a COVID-19 nos ensaios clínicos.
Este ensaio clínico, rexistrado en clinicaltrials.gov o 8 de agosto de 2021 (NCT05506176), é o primeiro ensaio clínico de fase 3 controlado con placebo dun innovador fármaco anti-COVID-19 autóctono chinés. Neste ensaio de fase 2-3, aleatorizado, dobre cego e controlado con placebo, os pacientes con COVID-19 leve a moderada nos 3 días posteriores ao inicio foron asignados aleatoriamente 1:1 a senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) dúas veces ao día ou placebo durante 5 días. O criterio de valoración principal da eficacia foi a duración da resolución sostida dos 11 síntomas principais, é dicir, a recuperación dos síntomas durou 2 días sen rebote.
A partir deste artigo, podemos atopar un novo criterio de valoración para os "11 síntomas principais" da enfermidade leve. Os investigadores non empregaron os 14 síntomas da COVID-19 do ensaio clínico EPIC-SR, nin tampouco a transferencia de peso como criterio de valoración principal.
Inscribíronse un total de 1208 pacientes, 603 dos cales foron asignados ao grupo de tratamento con senotevir e 605 ao grupo de tratamento con placebo. Os resultados do estudo mostraron que, entre os pacientes con MIT-1 que recibiron tratamento farmacolóxico dentro das 72 horas posteriores ao inicio, a duración da resolución dos síntomas da COVID-19 no grupo de senotevir foi significativamente máis curta que no grupo placebo (180,1 horas [IC do 95 %, 162,1-201,6] fronte a 216,0 horas [IC do 95 %, 203,4-228,1]; diferenza media, −35,8 horas [IC do 95 %, −60,1 a −12,4]; P = 0,006). No quinto día de inscrición, a redución da carga viral con respecto ao valor inicial foi maior no grupo de senotevir que no grupo placebo (diferenza de medias [±EE], −1,51±0,14 log10 copias/ml; IC do 95%, −1,79 a −1,24). Ademais, os resultados do estudo en todos os criterios de valoración secundarios e a análise da poboación de subgrupos suxeriron que o zenotevir podería acurtar a duración dos síntomas en pacientes con COVID-19. Estes resultados indican plenamente que o cenotevir ten un beneficio significativo nesta indicación.
O máis valioso deste estudo é que adopta un novo criterio para avaliar a eficacia. Podemos ver no anexo do artigo que os autores dedicaron unha cantidade considerable de tempo a demostrar a fiabilidade deste criterio de valoración da eficacia, incluíndo a consistencia das medidas repetidas de 11 síntomas principais e a súa asociación con 14 síntomas. As poboacións vulnerables, especialmente aquelas con doenzas subxacentes e as que padecen obesidade, benefícianse máis do estudo. Isto confirma a fiabilidade do estudo desde moitos ángulos e tamén indica que o cenotevir pasou do valor de investigación ao valor clínico. A publicación dos resultados deste estudo permítenos ver o éxito dos investigadores chineses á hora de resolver creativamente problemas recoñecidos internacionalmente. Co desenvolvemento de fármacos innovadores no noso país, inevitablemente enfrontarémonos a problemas de deseño de ensaios clínicos máis similares que deberán resolverse no futuro.
Data de publicación: 20 de xaneiro de 2024