noticias

Os ensaios controlados aleatorios (ECA) son o estándar de ouro para avaliar a seguridade e a eficacia dun tratamento. Non obstante, nalgúns casos, os ECA non son viables, polo que algúns estudosos propoñen o método de deseñar estudos observacionais segundo o principio dos ECA, é dicir, mediante a "simulación de experimentos obxectivo", os estudos observacionais simulanse en ECA para mellorar a súa validez.

Os ensaios controlados aleatorios (ECA) son criterios para avaliar a seguridade e a eficacia relativas das intervencións médicas. Aínda que as análises de datos observacionais de estudos epidemiolóxicos e bases de datos médicas (incluíndo rexistros médicos electrónicos [HCE] e datos de reclamacións médicas) teñen as vantaxes de grandes tamaños de mostra, acceso oportuno aos datos e capacidade de avaliar os efectos do "mundo real", estas análises son propensas a sesgos que minan a solidez da evidencia que producen. Durante moito tempo, suxeriuse deseñar estudos observacionais segundo os principios dos ECA para mellorar a validez dos resultados. Existen unha serie de enfoques metodolóxicos que tentan extraer inferencias causais a partir de datos observacionais, e un número crecente de investigadores están a simular o deseño de estudos observacionais con ECA hipotéticos mediante a "simulación de ensaios obxectivo".

O marco de simulación de ensaios obxectivo require que o deseño e a análise dos estudos observacionais sexan coherentes con ensaios clínicos aleatorios e hipotéticos que aborden a mesma pregunta de investigación. Aínda que esta abordaxe proporciona unha abordaxe estruturada para o deseño, a análise e a elaboración de informes que ten o potencial de mellorar a calidade dos estudos observacionais, os estudos realizados deste xeito aínda son propensos a sesgos de múltiples fontes, incluídos efectos de confusión de covariables non observadas. Estes estudos requiren elementos de deseño detallados, métodos analíticos para abordar os factores de confusión e informes de análise de sensibilidade.
Nos estudos que empregan a abordaxe de simulación de ensaio obxectivo, os investigadores establecen un ensaio clínico aleatorio hipotético que idealmente se realizaría para resolver un problema de investigación particular e, a continuación, establecen elementos de deseño do estudo observacional que sexan coherentes con ese ensaio clínico aleatorio de "proba obxectivo". Os elementos de deseño necesarios inclúen a inclusión de criterios de exclusión, selección de participantes, estratexia de tratamento, asignación de tratamento, inicio e fin do seguimento, medidas de resultado, avaliación da eficacia e plan de análise estatística (SAP). Por exemplo, Dickerman et al. utilizaron un marco de simulación de ensaio obxectivo e aplicaron datos de historia clínica electrónica do Departamento de Asuntos de Veteranos (VA) dos Estados Unidos para comparar a eficacia das vacinas BNT162b2 e ARNm-1273 na prevención de infeccións por SARS-CoV-2, hospitalizacións e mortes.

Unha clave para a simulación dun ensaio obxectivo é establecer o "tempo cero", o punto no tempo no que se avalía a elegibilidade dos participantes, se asigna o tratamento e se inicia o seguimento. No estudo da vacina contra a Covid-19 do VA, o tempo cero definiuse como a data da primeira dose da vacina. Unificar o tempo para determinar a elegibilidade, asignar o tratamento e iniciar o seguimento ao tempo cero reduce importantes fontes de sesgo, en particular o sesgo de tempo inmortal á hora de determinar as estratexias de tratamento despois de iniciar o seguimento e o sesgo de selección ao iniciar o seguimento despois de asignar o tratamento. No VA
No estudo da vacina contra a Covid-19, se os participantes foron asignados ao grupo de tratamento para a análise en función de cando recibiron a segunda dose da vacina e o seguimento se iniciou no momento da primeira dose da vacina, houbo un sesgo non relacionado co tempo de morte; se o grupo de tratamento se asigna no momento da primeira dose da vacina e o seguimento comeza no momento da segunda dose da vacina, xorde un sesgo de selección porque só se incluirán aqueles que recibiron dúas doses da vacina.

As simulacións de ensaios obxectivos tamén axudan a evitar situacións nas que os efectos terapéuticos non están claramente definidos, unha dificultade común nos estudos observacionais. No estudo da vacina contra a Covid-19 do VA, os investigadores emparellaron os participantes en función das características basais e avaliaron a eficacia do tratamento en función das diferenzas no risco de resultado ás 24 semanas. Esta abordaxe define explicitamente as estimacións de eficacia como diferenzas nos resultados da Covid-19 entre poboacións vacinadas con características basais equilibradas, de xeito similar ás estimacións de eficacia dos ECA para o mesmo problema. Como sinalan os autores do estudo, a comparación dos resultados de dúas vacinas similares pode estar menos influenciada por factores de confusión que a comparación dos resultados de persoas vacinadas e non vacinadas.

Mesmo se os elementos se aliñan correctamente cos ensaios clínicos aleatorios (ECA), a validez dun estudo que emprega un marco de simulación de ensaio obxectivo depende da selección de suposicións, dos métodos de deseño e análise e da calidade dos datos subxacentes. Aínda que a validez dos resultados dos ECA tamén depende da calidade do deseño e da análise, os resultados dos estudos observacionais tamén se ven ameazados por factores de confusión. Ao ser estudos non aleatorios, os estudos observacionais non son inmunes a factores de confusión como os ECA, e os participantes e os médicos non están cegos, o que pode afectar a avaliación dos resultados e os resultados do estudo. No estudo da vacina contra a Covid-19 do VA, os investigadores utilizaron unha abordaxe de emparellamento para equilibrar a distribución das características basais dos dous grupos de participantes, incluíndo a idade, o sexo, a etnia e o grao de urbanización onde vivían. As diferenzas na distribución doutras características, como a ocupación, tamén poden estar asociadas co risco de infección por Covid-19 e serán factores de confusión residuais.

Moitos estudos que empregan métodos de simulación de ensaios obxectivo empregan "datos do mundo real" (RWD), como os datos da HCE. Os beneficios da RWD inclúen ser oportuna, escalable e reflectir os patróns de tratamento na atención convencional, pero deben sopesarse cos problemas de calidade dos datos, incluíndo datos que faltan, identificación e definición inexacta e inconsistente das características e resultados dos participantes, administración inconsistente do tratamento, diferente frecuencia das avaliacións de seguimento e a perda de acceso debido á transferencia de participantes entre diferentes sistemas sanitarios. O estudo de VA utilizou datos dunha única HCE, o que mitigou as nosas preocupacións sobre as inconsistencias dos datos. Non obstante, a confirmación e documentación incompletas dos indicadores, incluídas as comorbilidades e os resultados, segue a ser un risco.
A selección de participantes en mostras analíticas adoita basearse en datos retrospectivos, o que pode levar a un sesgo de selección ao excluír as persoas ás que lles falta información de referencia. Aínda que estes problemas non son exclusivos dos estudos observacionais, son fontes de sesgo residual que as simulacións de ensaios obxectivos non poden abordar directamente. Ademais, os estudos observacionais a miúdo non están prerexistrados, o que agrava problemas como a sensibilidade do deseño e o sesgo de publicación. Dado que as diferentes fontes de datos, deseños e métodos de análise poden producir resultados moi diferentes, o deseño do estudo, o método de análise e a base de selección da fonte de datos deben estar predeterminados.

Existen directrices para realizar e presentar estudos empregando o marco de simulación de ensaios obxectivo que melloran a calidade do estudo e garanten que o informe sexa o suficientemente detallado como para que o lector o poida avaliar criticamente. En primeiro lugar, os protocolos de investigación e o SAP deben prepararse con antelación antes da análise dos datos. O SAP debe incluír métodos estatísticos detallados para abordar o sesgo debido a factores de confusión, así como análises de sensibilidade para avaliar a solidez dos resultados fronte ás principais fontes de sesgo, como os factores de confusión e os datos que faltan.

As seccións de título, resumo e métodos deben deixar claro que o deseño do estudo é un estudo observacional para evitar confusións cos ensaios clínicos aleatorios (ECA), e deben distinguir entre os estudos observacionais que se realizaron e os ensaios hipotéticos que se intentan simular. O investigador debe especificar medidas de calidade como a fonte de datos, a fiabilidade e a validez dos elementos de datos e, se é posible, enumerar outros estudos publicados que utilicen a fonte de datos. O investigador tamén debe proporcionar unha táboa que describa os elementos de deseño do ensaio obxectivo e a súa simulación observacional, así como unha indicación clara de cando determinar a elixibilidade, iniciar o seguimento e asignar o tratamento.
Nos estudos que empregan simulacións de ensaios obxectivo, nos que non se pode determinar unha estratexia de tratamento ao comezo do estudo (como os estudos sobre a duración do tratamento ou o uso de terapias combinadas), débese describir unha resolución para o sesgo non relacionado co tempo de morte. Os investigadores deben presentar análises de sensibilidade significativas para avaliar a solidez dos resultados do estudo fronte ás principais fontes de sesgo, incluíndo a cuantificación do impacto potencial dos factores de confusión discretos e a exploración dos cambios nos resultados cando os elementos clave do deseño estean establecidos doutro xeito. O uso de resultados de control negativo (resultados fortemente alleos á exposición preocupante) tamén pode axudar a cuantificar o sesgo residual.

Aínda que os estudos observacionais poden analizar cuestións que poden non ser posibles realizar ensaios clínicos aleatorios (ECA) e poden aproveitar o RWD, os estudos observacionais tamén teñen moitas fontes potenciais de sesgo. O marco de simulación de ensaios obxectivo tenta abordar algúns destes sesgos, pero debe simularse e informarse coidadosamente. Dado que os factores de confusión poden levar a sesgos, débense realizar análises de sensibilidade para avaliar a solidez dos resultados fronte aos factores de confusión non observados, e os resultados deben interpretarse para ter en conta os cambios nos resultados cando se fan outras suposicións sobre os factores de confusión. O marco de simulación de ensaios obxectivo, se se implementa rigorosamente, pode ser un método útil para establecer sistematicamente deseños de estudos observacionais, pero non é unha panacea.