Baixo a sombra da pandemia da Covid-19, a saúde pública mundial enfróntase a desafíos sen precedentes. Non obstante, é precisamente nunha crise deste tipo que a ciencia e a tecnoloxía demostraron o seu enorme potencial e poder. Desde o estalido da epidemia, a comunidade científica mundial e os gobernos cooperaron estreitamente para promover o rápido desenvolvemento e a promoción de vacinas, logrando resultados notables. Non obstante, cuestións como a distribución desigual das vacinas e a insuficiente vontade pública de recibir vacinas aínda azoutan a loita mundial contra a pandemia.
Antes da pandemia da Covid-19, a gripe de 1918 foi o brote de enfermidade infecciosa máis grave da historia dos Estados Unidos, e o número de mortes causadas por esta pandemia da Covid-19 foi case o dobre que o da gripe de 1918. A pandemia da Covid-19 impulsou un progreso extraordinario no campo das vacinas, proporcionando vacinas seguras e eficaces para a humanidade e demostrando a capacidade da comunidade médica para responder rapidamente aos grandes desafíos ante as necesidades urxentes de saúde pública. É preocupante que exista un estado fráxil no campo das vacinas a nivel nacional e mundial, incluíndo cuestións relacionadas coa distribución e administración de vacinas. A terceira experiencia é que as asociacións entre empresas privadas, gobernos e o mundo académico son cruciais para promover o rápido desenvolvemento da vacina da Covid-19 de primeira xeración. Baseándose nestas leccións aprendidas, a Autoridade de Investigación e Desenvolvemento Biomédico Avanzado (BARDA) está a buscar apoio para o desenvolvemento dunha nova xeración de vacinas melloradas.
O proxecto NextGen é unha iniciativa de 5.000 millóns de dólares financiada polo Departamento de Sanidade e Servizos Humanos que ten como obxectivo desenvolver a próxima xeración de solucións sanitarias para a Covid-19. Este plan apoiará ensaios de fase 2b con dobre cego e control activo para avaliar a seguridade, a eficacia e a inmunoxenicidade das vacinas experimentais en relación coas vacinas aprobadas en diferentes poboacións étnicas e raciais. Agardamos que estas plataformas de vacinas sexan aplicables a outras vacinas contra enfermidades infecciosas, o que lles permitirá responder rapidamente a futuras ameazas para a saúde e a seguridade. Estes experimentos implicarán múltiples consideracións.
O criterio de valoración principal do ensaio clínico de fase 2b proposto é unha mellora da eficacia da vacina de máis do 30 % durante un período de observación de 12 meses en comparación coas vacinas xa aprobadas. Os investigadores avaliarán a eficacia da nova vacina en función do seu efecto protector contra a Covid-19 sintomática; Ademais, como criterio de valoración secundario, os participantes autoprobaranse con frotis nasais semanalmente para obter datos sobre infeccións asintomáticas. As vacinas dispoñibles actualmente nos Estados Unidos baséanse en antíxenos de proteínas espiga e adminístranse por inxección intramuscular, mentres que a próxima xeración de vacinas candidatas basearase nunha plataforma máis diversa, incluíndo xenes de proteínas espiga e rexións máis conservadas do xenoma do virus, como xenes que codifican a nucleocápside, a membrana ou outras proteínas non estruturais. A nova plataforma pode incluír vacinas de vectores virais recombinantes que usan vectores con/sen capacidade de replicación e conteñen xenes que codifican proteínas estruturais e non estruturais do SARS-CoV-2. A vacina de ARNm autoamplificador (samRNA) de segunda xeración é unha forma tecnolóxica emerxente que se pode avaliar como unha solución alternativa. A vacina samRNA codifica réplicases que levan secuencias inmunóxenas seleccionadas en nanopartículas lipídicas para desencadear respostas inmunitarias adaptativas precisas. As posibles vantaxes desta plataforma inclúen doses de ARN máis baixas (que poden reducir a reactividade), respostas inmunitarias máis duradeiras e vacinas máis estables a temperaturas de refrixeración.
A definición de correlación de protección (CoP) é unha resposta inmunitaria humoral e celular adaptativa específica que pode proporcionar protección contra a infección ou reinfección con patóxenos específicos. O ensaio de fase 2b avaliará as posibles CoP da vacina contra a Covid-19. Para moitos virus, incluídos os coronavirus, determinar a CoP sempre foi un desafío porque múltiples compoñentes da resposta inmunitaria traballan xuntos para inactivar o virus, incluídos anticorpos neutralizantes e non neutralizantes (como anticorpos de aglutinación, anticorpos de precipitación ou anticorpos de fixación do complemento), anticorpos de isotipo, células T CD4+ e CD8+, función efectora Fc de anticorpos e células de memoria. De forma máis complexa, o papel destes compoñentes na resistencia ao SARS-CoV-2 pode variar dependendo do sitio anatómico (como a circulación, o tecido ou a superficie da mucosa respiratoria) e do criterio de valoración considerado (como infección asintomática, infección sintomática ou enfermidade grave).
Aínda que a identificación da CoP segue a ser un reto, os resultados dos ensaios de vacinas previos á aprobación poden axudar a cuantificar a relación entre os niveis de anticorpos neutralizantes circulantes e a eficacia da vacina. Identificar varios beneficios da CoP. Unha CoP exhaustiva pode facer que os estudos de ponte inmunitaria en novas plataformas de vacinas sexan máis rápidos e rendibles que os grandes ensaios controlados con placebo, e axudar a avaliar a capacidade protectora da vacina en poboacións non incluídas nos ensaios de eficacia das vacinas, como os nenos. A determinación da CoP tamén pode avaliar a duración da inmunidade despois da infección con novas cepas ou a vacinación contra novas cepas, e axudar a determinar cando se necesitan inxeccións de reforzo.
A primeira variante de Omicron apareceu en novembro de 2021. En comparación coa cepa orixinal, ten aproximadamente 30 aminoácidos substituídos (incluíndo 15 aminoácidos na proteína espicular) e, polo tanto, está designada como unha variante preocupante. Na epidemia anterior causada por múltiples variantes da COVID-19, como alfa, beta, delta e kappa, a actividade neutralizante dos anticorpos producidos pola infección ou a vacinación contra a variante de Omicron reduciuse, o que fixo que Omicron substituíse o virus delta a nivel mundial en poucas semanas. Aínda que a capacidade de replicación de Omicron nas células das vías respiratorias inferiores diminuíu en comparación coas cepas iniciais, inicialmente provocou un forte aumento nas taxas de infección. A evolución posterior da variante de Omicron mellorou gradualmente a súa capacidade para evadir os anticorpos neutralizantes existentes, e a súa actividade de unión aos receptores da encima convertidora de anxiotensina 2 (ACE2) tamén aumentou, o que levou a un aumento na taxa de transmisión. Non obstante, a grave carga destas cepas (incluída a descendencia JN.1 de BA.2.86) é relativamente baixa. A inmunidade non humoral pode ser a razón da menor gravidade da enfermidade en comparación con transmisións anteriores. A supervivencia dos pacientes de Covid-19 que non produciron anticorpos neutralizantes (como aqueles con deficiencia de células B inducida polo tratamento) destaca aínda máis a importancia da inmunidade celular.
Estas observacións indican que as células T de memoria específicas de antíxenos se ven menos afectadas polas mutacións de escape da proteína espícula en cepas mutantes en comparación cos anticorpos. As células T de memoria parecen ser capaces de recoñecer epítopos peptídicos altamente conservados nos dominios de unión ao receptor da proteína espícula e outras proteínas estruturais e non estruturais codificadas por virus. Este descubrimento pode explicar por que as cepas mutantes con menor sensibilidade aos anticorpos neutralizantes existentes poden estar asociadas a unha enfermidade máis leve e sinalar a necesidade de mellorar a detección das respostas inmunitarias mediadas por células T.
O tracto respiratorio superior é o primeiro punto de contacto e entrada para virus respiratorios como os coronavirus (o epitelio nasal é rico en receptores ECA2), onde se producen tanto respostas inmunitarias innatas como adaptativas. As vacinas intramusculares dispoñibles na actualidade teñen unha capacidade limitada para inducir fortes respostas inmunitarias mucosas. En poboacións con altas taxas de vacinación, a prevalencia continua da cepa variante pode exercer presión selectiva sobre a cepa variante, aumentando a probabilidade de escape inmunitario. As vacinas mucosas poden estimular tanto as respostas inmunitarias mucosas respiratorias locais como as respostas inmunitarias sistémicas, o que limita a transmisión comunitaria e as converte nunha vacina ideal. Outras vías de vacinación inclúen a intradérmica (parche de micromatriz), oral (comprimido), intranasal (spray ou gota) ou por inhalación (aerosol). A aparición de vacinas sen agulla pode reducir a dúbida cara ás vacinas e aumentar a súa aceptación. Independentemente do enfoque adoptado, simplificar a vacinación reducirá a carga sobre os traballadores sanitarios, mellorando así a accesibilidade ás vacinas e facilitando futuras medidas de resposta a pandemias, especialmente cando sexa necesario implementar programas de vacinación a grande escala. A eficacia das vacinas de reforzo en dose única que empregan comprimidos vacinais con recubrimento entérico e temperatura estable e vacinas intranasais avaliarase mediante a avaliación das respostas de IgA específicas de antíxeno nos tractos gastrointestinal e respiratorio.
Nos ensaios clínicos de fase 2b, a monitorización coidadosa da seguridade dos participantes é tan importante como mellorar a eficacia das vacinas. Recompilaremos e analizaremos sistematicamente os datos de seguridade. Aínda que a seguridade das vacinas contra a Covid-19 está ben probada, poden producirse reaccións adversas despois de calquera vacinación. No ensaio NextGen, aproximadamente 10 000 participantes someteranse a unha avaliación do risco de reaccións adversas e serán asignados aleatoriamente para recibir a vacina do ensaio ou unha vacina autorizada nunha proporción de 1:1. Unha avaliación detallada das reaccións adversas locais e sistémicas proporcionará información importante, incluída a incidencia de complicacións como a miocardite ou a pericardite.
Un reto importante ao que se enfrontan os fabricantes de vacinas é a necesidade de manter capacidades de resposta rápida; os fabricantes deben ser capaces de producir centos de millóns de doses de vacinas nos 100 días posteriores ao brote, que tamén é un obxectivo establecido polo goberno. A medida que a pandemia se debilita e se achega o intermedio pandémico, a demanda de vacinas diminuirá drasticamente e os fabricantes enfrontaranse a desafíos relacionados coa preservación das cadeas de subministración, os materiais básicos (encimas, lípidos, tampóns e nucleótidos) e as capacidades de envasado e procesamento. Na actualidade, a demanda de vacinas contra a Covid-19 na sociedade é inferior á demanda de 2021, pero os procesos de produción que operan a unha escala menor que a da "pandemia a escala real" aínda deben ser validados polas autoridades reguladoras. O desenvolvemento clínico posterior tamén require a validación das autoridades reguladoras, que pode incluír estudos de consistencia entre lotes e posteriores plans de eficacia da Fase 3. Se os resultados do ensaio de Fase 2b planificado son optimistas, reducirá en gran medida os riscos relacionados coa realización de ensaios de Fase 3 e estimulará o investimento privado nestes ensaios, o que podería acadar o desenvolvemento comercial.
A duración da actual pausa epidémica aínda se descoñece, pero a experiencia recente suxire que non se debe desaproveitar este período. Este período proporcionounos a oportunidade de ampliar a comprensión da inmunoloxía das vacinas e reconstruír a confianza nas vacinas para o maior número posible de persoas.
Data de publicación: 17 de agosto de 2024