noticias

Na investigación oncolóxica, as medidas de resultado compostas, como a supervivencia libre de progresión (SLP) e a supervivencia libre de enfermidade (SLE), están a substituír cada vez máis os criterios de valoración tradicionais da supervivencia global (SG) e convertéronse nunha base de ensaio clave para a aprobación de fármacos pola Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) e a Axencia Europea de Medicamentos (EMA). Estas medidas melloran a eficiencia dos ensaios clínicos e reducen os custos ao combinar varios eventos (por exemplo, crecemento tumoral, nova enfermidade, morte, etc.) nun único criterio de valoración de tempo ata o evento, pero tamén crean problemas.

Cambios nos criterios de valoración dos ensaios clínicos antitumorais

Na década de 1970, a FDA empregou unha taxa de resposta obxectiva (ORR) ao aprobar medicamentos contra o cancro. Non foi ata a década de 1980 que o Comité Asesor de Medicamentos Oncolóxicos (ODAC) e a FDA recoñeceron que as melloras na supervivencia, a calidade de vida, a función física e os síntomas relacionados co tumor non eran consistentes coas correlacións da ORR. Nos ensaios clínicos oncolóxicos, a SG é un mellor criterio de valoración clínico para medir o beneficio clínico directo. Non obstante, a ORR segue a ser un criterio de valoración clínico alternativo común ao considerar a aprobación acelerada de medicamentos contra o cancro. Nos ensaios dun só grupo en pacientes con tumores refractarios, a ORR tamén se considera especificamente como o criterio de valoración clínico principal.

Entre 1990 e 1999, o 30 % dos ensaios clínicos con fármacos contra o cancro aprobados pola FDA utilizaron a SG como criterio de valoración clínico principal. A medida que as terapias dirixidas evolucionaron, os criterios de valoración clínicos primarios utilizados para avaliar os fármacos anticanceríxenos tamén cambiaron. Entre 2006 e 2011, ese número baixou ao 14,5 %. A medida que diminuíu o número de ensaios clínicos coa SG como criterio de valoración principal, o uso de criterios de valoración compostos como a PFS e a DFS volveuse máis frecuente. As restricións de financiamento e de tempo están a impulsar este cambio, xa que a SG require ensaios máis longos e máis pacientes que a PFS e a DFS. Entre 2010 e 2020, o 42 % dos ensaios controlados aleatorios (ECA) en oncoloxía teñen a PFS como criterio de valoración principal. O 67 % dos fármacos antitumorais aprobados pola FDA entre 2008 e 2012 baseáronse en criterios de valoración alternativos, o 31 % dos cales baseáronse na PFS ou na DFS. A FDA recoñece agora os beneficios clínicos da supervivencia libre (DFS) e da supervivencia libre (PFS) e permite que se utilicen como criterios de valoración primarios en ensaios que buscan a aprobación regulamentaria. A FDA tamén anunciou que a PFS e outros criterios de valoración alternativos poden utilizarse para acelerar a aprobación de fármacos para enfermidades graves ou potencialmente mortais.

Os criterios de valoración evolucionarán non só a medida que se desenvolvan novas terapias, senón tamén a medida que melloren os métodos de imaxe e probas de laboratorio. Isto queda demostrado pola substitución dos criterios da Organización Mundial da Saúde (OMS) polos criterios RECIST para a Avaliación da Eficacia en Tumores Sólidos (RECIST). A medida que os médicos aprendan máis sobre os tumores, é posible que os pacientes que antes se consideraban estables teñan micrometástases no futuro. No futuro, é posible que algúns criterios de valoración xa non se apliquen e que xurdan novos criterios de valoración para acelerar con seguridade a aprobación de fármacos. O auxe da inmunoterapia, por exemplo, levou ao desenvolvemento de novas directrices de avaliación como irRECIST e iRECIST.

Visión xeral do punto final composto

Os criterios de valoración compostos úsanse amplamente en estudos clínicos, especialmente en oncoloxía e cardioloxía. Os criterios de valoración compostos melloran a potencia estatística ao aumentar o número de eventos, reducir o tamaño da mostra necesario, o tempo de seguimento e o financiamento.
O criterio de valoración composto máis empregado en cardioloxía son os eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE). En oncoloxía, a SLP e a SLP úsanse a miúdo como indicadores da supervivencia global (SG). A SLP defínese como o tempo desde a aleatorización ata a progresión da enfermidade ou a morte. A progresión de tumores sólidos adoita definirse segundo as pautas RECIST 1.1, incluíndo a presenza de novas lesións e o agrandamento das lesións diana. A supervivencia libre de eventos (SLE), a SLE e a supervivencia libre de recaída (SRL) tamén son criterios de valoración compostos comúns. A SLE úsase en ensaios de terapia neoadxuvante e a SLE úsase en estudos clínicos de terapia adxuvante.

Diferentes efectos en diferentes terapias sobre os criterios de valoración dos compostos

Informar só dos resultados compostos tamén pode levar a asumir que o efecto do tratamento se aplica a cada evento compoñente, o que non é necesariamente certo. Unha suposición clave no uso de criterios de valoración compostos é que o tratamento alterará os compoñentes de xeito similar. Non obstante, os efectos da terapia antitumoral en variables como o crecemento do tumor primario, a metástase e a mortalidade ás veces van na dirección oposta. Por exemplo, un fármaco altamente tóxico pode reducir a propagación tumoral pero aumentar a mortalidade. Este foi o caso no ensaio BELLINI de pacientes con mieloma múltiple recaído/refractario, onde a PFS mellorou pero a OS foi menor debido a maiores taxas de infección relacionadas co tratamento.

Ademais, existen datos preclínicos que suxiren que o uso de quimioterapia para reducir o tumor primario acelera a propagación a distancia nalgúns casos porque a quimioterapia selecciona células nai que teñen máis probabilidades de desencadear metástase. É pouco probable que a hipótese da direccionalidade se manteña cando hai un gran número de eventos no criterio de valoración composto, como é o caso dalgunhas definicións de PFS, EFS e DFS. Por exemplo, os ensaios de terapia de transplante de células nai hematopoéticas aloxénicas adoitan usar un criterio de valoración composto que inclúe a morte, a recorrencia do cancro e a enfermidade do enxerto contra o hóspede (GVHD), coñecida como RFS libre de GVHD (GRFS). As terapias que reducen a incidencia de GVHD poden aumentar a taxa de recorrencia do cancro e viceversa. Neste caso, as taxas de GVHD e de recaída deben analizarse por separado para medir con precisión a relación risco-beneficio do tratamento.

A notificación rutineira de diferentes taxas de eventos para resultados complexos garante que os efectos do tratamento en cada compoñente sexan na mesma dirección; calquera "heteroxeneidade cualitativa" (é dicir, diferenzas na direccionalidade) leva a un uso ineficaz de criterios de valoración compostos.

A EMA recomenda a «análise individual dos tipos de eventos individuais mediante táboas resumo descritivas e, cando proceda, unha análise de risco competitivo para explorar o impacto do tratamento en cada evento». Non obstante, debido á insuficiente potencia estatística de moitos estudos, non se puideron detectar diferenzas significativas nos eventos compoñentes dos resultados compostos.

Falta de transparencia na notificación de eventos de punto final composto

Nos ensaios cardiolóxicos, é práctica común proporcionar a incidencia de cada evento compoñente (como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hospitalización e morte) xunto co criterio de valoración composto MACE. Non obstante, para a PFS e outros criterios de valoración compostos en ensaios clínicos oncolóxicos, este criterio non se aplica. Unha análise de 10 estudos recentes publicados en cinco das principais revistas de oncoloxía que utilizaron a PFS como criterio de valoración descubriu que só tres (6 %) informaron de mortes e eventos de progresión da enfermidade; só un estudo distinguiu entre progresión local e metástase a distancia. Ademais, un estudo distinguiu entre progresión local e a distancia, pero non proporcionou o número de mortes antes de que a enfermidade progresase.

As razóns das diferenzas nos estándares de notificación para os criterios de valoración compostos en cardioloxía e oncoloxía non están claras. Unha posibilidade é que os criterios de valoración compostos como a PFS e a DFS sexan indicadores de eficacia. Os MACE orixináronse a partir de resultados de seguridade e utilizáronse por primeira vez no estudo das complicacións da intervención coronaria percutánea. As axencias reguladoras teñen estándares elevados para a notificación de resultados de seguridade, polo que existe a necesidade dunha documentación detallada dos eventos adversos nos ensaios clínicos. Cando os MACE se utilizaron amplamente como criterio de valoración da eficacia, pode que se convertese en práctica común proporcionar cantidades de cada evento. Outra razón para os diferentes estándares de notificación é que a PFS considérase unha colección de eventos similares, mentres que os MACE considéranse unha colección de eventos distintos (por exemplo, accidente cerebrovascular fronte a infarto de miocardio). Non obstante, o crecemento tumoral primario e as metástases a distancia difiren significativamente, especialmente en termos de impacto clínico. Todas estas explicacións son especulativas, pero obviamente ningunha delas xustifica un informe incompleto. Para os ensaios oncológicos que utilizan criterios de valoración compostos, especialmente cando o criterio de valoración composto é o criterio de valoración primario ou se utiliza con fins regulatorios, e cando o criterio de valoración composto está presente como criterio de valoración secundario, a notificación transparente de eventos de compoñentes debe converterse na norma.